VS-5584 (SB2343)

N.º de catálogoS7016 Lote:S701601

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Datos técnicos

Fórmula

C17H22N8O
Peso molecular 354.41 Número CAS 1246560-33-7
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 71 mg/mL (200.33 mM)
Ethanol 3 mg/mL (8.46 mM)
Water Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension
0.5% methylcellulose 0.2% Tween 80

Validado por los laboratorios Selleck. Si necesita ajustes en esta formulación, póngase en contacto con nuestro equipo de ventas para pruebas personalizadas.

 10.000mg/ml (28.22mM) Taking the 1 mL working solution as an example, take 10 mg of this product, add it to 1 ml of 0.5% methylcellulose+0.2% Tween 80 clear solution, and mix evenly to make it a uniform suspension. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción VS-5584 (SB2343) es un potente y selectivo inhibidor dual de PI3K/mTOR para mTOR, PI3K 03b1/ 03b2/ 03b4/ 03b3 con una IC50 de 3,4 nM y 2,6-21 nM, respectivamente. Este compuesto se encuentra en Fase 1.
Objetivos
PI3Kα
(Cell-free assay)		 PI3Kδ
(Cell-free assay)		 PI3Kγ
(Cell-free assay)		 mTOR
(Cell-free assay)		 PI3Kβ
(Cell-free assay)
2.6 nM 2.7 nM 3.0 nM 3.4 nM 21 nM
In vitro VS-5584 (SB2343) es un inhibidor competitivo de ATP que inhibe selectivamente la señalización de PI3K/mTOR con una potencia nanomolar baja equivalente contra todas las isoformas de PI3K de Clase I humanas y la quinasa mTOR. Es aproximadamente 10 veces más selectivo para las células madre cancerosas con una EC50 de 15 nM en células de cáncer de mama HMLE. Este compuesto disminuye preferentemente las células CD44Hi/CD24Lo en una línea celular de cáncer mamario inmortalizada HMLER. En células SUM159, elimina eficazmente la población lateral de células madre cancerosas. Un amplio cribado de paneles de líneas celulares de cáncer humano (436 líneas) revela una amplia sensibilidad antiproliferativa y que las células que albergan mutaciones en PI3KCA son generalmente más sensibles al tratamiento con VS-5584. En las células MV4-11 que albergan FLT3-ITD, bloquea pAkt (S473) y pAkt (T308) con una IC50 de 12 y 13 nM, respectivamente. Las IC50 de este compuesto para pS6 (S240/244), pAkt (S473) y pAkt (T308) son 20, 23 y 15 nM, respectivamente.
In vivo En ratones con tumores de cáncer de mama triple negativo, la dosificación oral de S7016 disminuye las células madre tumorales y induce la regresión tumoral en modelos resistentes a taxanos. En un modelo de xenoinjerto de próstata humana PC3 PTENnull, el tratamiento con S7016 conduce a una inhibición significativa del crecimiento tumoral (TGI) del 79 % y 113 % para 11 y 25 mg/kg, respectivamente. En un modelo de xenoinjerto de LMA con FLT3-ITD, el tratamiento con S7016 induce una inhibición dependiente de la dosis del crecimiento tumoral (28 % para 3,7 mg/kg y 76 % para 11 mg/kg).

Protocolo (de referencia)

Ensayo de quinasa:[2]
  • Ensayos de quinasa mTOR in vitro

    La mezcla de reacción para VS-5584 (SB2343) consistió en los siguientes componentes en 10 μL de tampón de ensayo (50 mM Hepes pH 7.5, 10 mM MgCl 2, 3 mM MnCl 2, 1 mM EGTA, 2 mM DTT, 0.01%Tween-20): 0.10 μg/mL de enzima mTOR generada internamente, 0.05 μM de péptido ULight-eIF4E-binding protein 1 (Thr37/46) y 10 μM de ATP. La mezcla se incuba durante 60 min a temperatura ambiente. Luego se añaden 10 μL de mezcla de detección, que consistió en 16 mM EDTA, 0.004 mM de anticuerpo Anti-Phospho-eIF4E-binding protein 1-(Thr37/46) marcado con Eu-W1024 y 1X LANCE® Detection Buffer, y se incuba durante 60 min.
Ensayo celular:[2]
  • Líneas celulares

    SNU-478, SNU-1196, SNU-245, SNU-1079, SNU-308, and SNU-869

  • Concentraciones

    ~10 μM

  • Tiempo de incubación

    48 h

  • Método

    CellTiter-Glo assay was used to evaluate the effect of VS-5584 (SB2343), and this compound was tested for its activity.
Estudio en animales:[2]
  • Modelos animales

    Male (PC3 and COLO 205) or female (MV4-11 and HuH7) BALB/c nude mice or female SCID mice (NCI-N87)

  • Dosificaciones

    11 mg/kg, 25 mg/kg once daily

  • Administración

    orally

Referencias

  • http://www.verastem.com/attachments/2012_EORTC_PI3K.pdf
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23270925/

Validación de productos por parte del cliente

<p>Effect of VS-5584 on platelet adhesion. A-F: WP (A, B) and PRP (D, E) were treated with DMSO as vehicle (A, D; n = 3) or with 20 nM (B; n = 3) and 20 μM (E; n = 3) of VS-5584 and seeded on siliconized coverslips for the quantitative analysis of WP (C) and PRP adhesion (F). Scale bars: A, B, D, E = 50 μm; Data are given in % of vehicle. Mean ± SEM. *p < 0.05 vs. vehicle. G, H: Representative images of WP treated with vehicle (G) or 20 nM of VS-5584 (H). The number of non-spread cells (arrows) is higher in VS-5584-treated WP. Scale bars: 20 μm. I: Quantification of spread platelets based on their morphology. Data are given in % of vehicle. Mean ± SEM. *p < 0.05 vs. vehicle.</p>

, , Platelets, 2017, 29(3):277-287

HCT116 cells were treated with Go 6983 (0.75 μM) or VS-5584 (0.6 μM) alone or in combination with cobimetinib (0.15 μM) for 48 h. Then, cell viability was evaluated by MTT.

Datos de [ , , Cell Physiol Biochem, 2018, 47(2):680-693 ]

Effects of either VS-5584 or ATO alone and their combination on inhibition of PI3K/Akt/mTOR pathway. (A) Western blot analysis for phosphorylation levels of two downstream components of the PI3K/Akt/mTOR network. NALM-6 cells were treated with 10 μM VS-5584 or 0.2 μM ATO alone and their co-treatment for 60 h. Cell-lysates were prepared, SDS–PAGE and western blot analysis were carried out using p-IκBα and p-S6 specific Abs. Actin serves as loading control. One representative of three independent experiments is shown. (B) qRTPCR analysis for evaluation the effects of VS-5584 and ATO and their combination on expression of Akt downstream target genes. NALM-6 cells were treated with 10 μM VS-5584 and 0.2 μM ATO alone and in combination for 60 h. RNA extraction and cDNA synthesis were carried out, expression of indicated genes measured using quantitative RT–PCR and normalized to the expression of β-actin mRNA. The results are expressed as mean ± SD of at least three independent experiments (*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001. p values in single agent treatment groups are calculated compared to control and in combined group compared to ATO).

Datos de [ , , Biomed Pharmacother, 2018, 428-437 ]

VS-5584 inhibits melanoma cell survival and proliferation-Established melanoma cell lines (A375, A-2058 and SK-MEL-3), patient-derived primary melanoma cells, B10BR melanocytes and primary human keratinocytes (“Kera”) were treated with applied concentration of VS-5585 (“VS”) or vehicle control (“C”, 0.1% of DMSO), cell survival was tested by MTT assay (A, E and F) and trypan blue exclusion assay (B, for A375 cells); Cell proliferation was analyzed by through [H3] Thymidine incorporation assay (C, for A375 cells) and clonogenicity assay (D, for A375 cells). Data were expressed as mean ± SD, experiments were repeated three times. *p<0.05 vs group “C”.

Datos de [ , , PLoS One, 2015, 10(7):e0132655. ]

Sellecks VS-5584 (SB2343) Ha sido citado por 16 Publicaciones

Identification of small-molecule protein-protein interaction inhibitors for NKG2D [ Proc Natl Acad Sci U S A, 2023, 120(18):e2216342120] PubMed: 37098070
Selectively Targeting Breast Cancer Stem Cells by 8-Quinolinol and Niclosamide [ Int J Mol Sci, 2022, 23(19)11760] PubMed: 36233074
Therapeutic Targeting of Stromal-Tumor HGF-MET Signaling in an Organotypic Triple-Negative Breast Tumor Model [ Mol Cancer Res, 2022, 20(7):1166-1177] PubMed: 35348758
Therapeutic Targeting of Cancer Stem Cells Prevents Resistance of Colorectal Cancer Cells to MEK Inhibition [ ACS Pharmacol Transl Sci, 2022, 5(9):724-734] PubMed: 36110381
PI3K/mTOR dual-inhibition with VS-5584 enhances anti-leukemic efficacy of ponatinib in blasts and Ph-negative LSCs of chronic myeloid leukemia [ Eur J Pharmacol, 2021, 910:174446] PubMed: 34461124
Antitumor activity and mechanism of resistance of the novel HDAC and PI3K dual inhibitor CUDC-907 in pancreatic cancer [ Cancer Chemother Pharmacol, 2021, 10.1007/s00280-020-04210-0] PubMed: 33392641
CCT128930 induces G1-phase arrest and apoptosis and synergistically enhances the anticancer efficiency of VS5584 in human osteosarcoma cells [ Biomed Pharmacother, 2020, 130:110544] PubMed: 32721630
VS-5584, a PI3K/mTOR dual inhibitor, exerts antitumor effects on neuroblastomas in vitro and in vivo [ J Pediatr Surg, 2020, S0022-3468(20)30786-7] PubMed: 33189297
New High-Throughput Screening Identifies Compounds That Reduce Viability Specifically in Liver Cancer Cells That Express High Levels of SALL4 by Inhibiting Oxidative Phosphorylation. [ Gastroenterology, 2019, 157(6):1615-1629] PubMed: 31446059
[ ACS Pharmacol Transl Sci, 2019, ] PubMed: 32259061

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