Vorapaxar (MK-5348)

SCH 530348 es una 3-fenilpiridina tricíclica sintética y un antagonista del receptor de trombina basado en himbacina, activo por vía oral. SCH 530348 muestra una potente inhibición de la agregación plaquetaria inducida por trombina con una IC50 de 47 nM y de la agregación plaquetaria inducida por haTRAP con una IC50 de 25 nM, mientras que no muestra inhibición de la agregación plaquetaria inducida por otros agonistas como ADP, colágeno y un péptido agonista de PAR-4. SCH 530348 tampoco afecta el tiempo de protrombina (PT), el tiempo de tromboplastina parcial (PTT) o el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT). Además, SCH 530348 no causa un aumento en el tiempo de sangrado o en el sangrado quirúrgico en comparación con el control inactivo. Se ha demostrado que SCH530348 es selectivo para PAR-1 cuando se prueba en una serie de canales iónicos y receptores, incluido el receptor PAR-4. [1]

SCH 530348 se absorbe bien en modelos de rata (68 %; 10 mg/kg) y de mono (82 %; 1 mg/kg). El T_max se observa aproximadamente a las 3 h en ratas y 1 h en monos. La semivida de eliminación es de 5,1 h en ratas y 13 h en monos. La biodisponibilidad oral es del 33 % en ratas y del 86 % en monos. En estudios preclínicos en plaquetas de monos cynomolgus, la administración oral de SCH 530348 a una dosis superior a 0,1 mg/kg resultó en una inhibición del 100 % de la agregación plaquetaria inducida por el péptido agonista del receptor de trombina (TRAP) durante 24 h, con una recuperación parcial que se produjo a las 48 h. [1]

• Ensayo de unión PAR-1 in vitro

  Las membranas de plaquetas humanas (700 mg) se preparan a partir de 40 unidades de plaquetas humanas frescas. Los antagonistas del receptor de trombina se criban utilizando una modificación del ensayo de unión de radioligandos del receptor de trombina. Las membranas de plaquetas humanas (40 μg) se incuban con 10 nM de [3H]haTRAP (alanina-p-fluorofenilalanina-arginina-ciclohexilalanina-homoarginina-[³H]fenilalanina amida) en presencia de compuestos a concentraciones de 1 nM, 3 nM, 30 nM, 100 nM, 300 nM y 1 μM (5 % de DMSO como concentración final) en tampón de unión (50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 10 mM MgCl₂, 1 mM EGTA, 0,1 % BSA). Las placas se cubren y se mezclan suavemente con vórtex en un agitador de placas durante 1 h a temperatura ambiente. Las membranas incubadas se cosechan utilizando un recolector universal Packard FilterMate en placas de filtro Packard UniFilter GF/C que se sumergen durante al menos 1 hora en 0,1 % de polietilenimina y luego se lavan rápidamente cuatro veces con 300 μL de tampón de unión frío sin BSA. Se añade un cóctel de centelleo MicroScint 20 a cada pocillo, y las placas se cuentan en un contador de centelleo de microplacas Packard TopCount. La unión específica se define como la unión total menos la unión no específica observada en presencia de un exceso (50 μM) de haTRAP no marcado.

• Modelos animales

  cynomolgus monkeys

• Dosificaciones

  0.5, 0.3, 0.1, and 0.05 mg/kg

• Administración

  oral