Ticagrelor

Ticicagrelor es un fármaco activo que no requiere activación metabólica después de la absorción intestinal. No compite directamente con el ADP en el sitio de unión del ADP, sino que ocupa un sitio de unión adyacente y actúa de forma alostérica, lo que resulta en un cambio conformacional reversible del receptor. Este compuesto se une reversiblemente al receptor y exhibe un rápido inicio y finalización del efecto. Los estudios de unión en células CHO-K1 transfectadas con el receptor rh-P2Y12 indican que este compuesto exhibe una unión potente, rápida y reversible, con una K_d de 10,5 nM, una k_on (constante de asociación) de 0,00011/(nM•s), una k_off (constante de disociación) de 0,00087/s, y valores de semivida de 4 min para la unión y 14 min para la desunión, lo que indica que la magnitud de la inhibición plaquetaria depende de las concentraciones del fármaco disponibles para unirse a las plaquetas. [1]

Este químico inhibe moderadamente la actividad de CYP2C9 en microsomas hepáticos humanos, mientras que exhibe poca o ninguna inhibición de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 y CYP2E1. En microsomas hepáticos humanos, inhibe la 4-hidroxilación de midazolam, mientras que activa la 1_-hidroxilación de midazolam. Evaluado en hepatocitos humanos frescos, este compuesto no es un inductor de CYP1A2 o CYP3A4. [3]

La absorción de Ticagrelor es rápida con un t_max de 1,3-2 h. Y la C_max y el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo 0 hasta el infinito aumentan de manera aparentemente proporcional a la dosis en el rango de dosis estudiado, lo que indica una farmacocinética lineal. La semivida media de la fase terminal (t_1/2) es de aproximadamente 7-8,5 h para este compuesto. La inhibición de la agregación plaquetaria (IAP) está relacionada con la dosis y es casi completa a las 2 h con dosis de 100-400 mg. Este químico es bien tolerado, sin eventos adversos graves o relacionados con la dosis ni cambios notables en los valores de laboratorio observados. [2]

• Ensayos de unión utilizando CHO-K1 transfectadas con P2Y12 o membranas de plaquetas humanas

  Se añaden membranas (5 μg de proteína) a una placa de 96 pocillos que contiene [¹²⁵I]AZ11931285 (125 pM), [³H]ADP (10 nM) o [³³P]2MeS-ADP (62,5 pM), la concentración requerida de competidor y un volumen suficiente de tampón (50 mM Tris, 5 mM MgCl₂, 50 mM NaCl y 0,1% de BSA libre de nucleótidos, pH 7,4) para llevar el volumen total en cada pocillo a 200 μL. Los estudios de unión utilizando membranas plaquetarias y [³H]ADP se realizan en presencia de 100 μM (concentración final) de MRS2179 para prohibir la unión a P2Y1. Las relaciones señal/ruido para las células CHO-K1 transfectadas con P2Y12 son aproximadamente 14 para [³H]ADP (señal específica: 895 c.p.m.), 24 para [³³P]2MeSADP (señal específica: 3308 c.p.m.) y 24 para [¹²⁵I]AZ11931285 (señal específica: 3308 c.p.m.). Para los estudios que utilizan membranas plaquetarias, las relaciones señal/ruido son aproximadamente 2 para [³³P]2MeS-ADP y [³H]ADP y 1,5 para [¹²⁵I]AZ11931285, con una señal específica entre 100 y 400 c.p.m. En este estudio, se utiliza un tiempo de incubación de 1 h a 30 °C para permitir que se alcance el equilibrio completo. Posteriormente, el radioligando libre se separa del radioligando unido y se cuenta como se describió anteriormente.

• Líneas celulares

  BMDMs

• Concentraciones

  20 μM

• Tiempo de incubación

  30 minutes

• Método

  Cells were treated with indicated concentration of this compound for 30 minutes.