TIC10 (ONC201)

N.º de catálogoS7963 Lote:S796305

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Datos técnicos

Fórmula

C24H26N4O
Peso molecular 386.49 Número CAS 1616632-77-9
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 77 mg/mL (199.22 mM)
Ethanol 77 mg/mL (199.22 mM)
Water Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción TIC10 (ONC201) inactiva Akt y ERK para inducir el TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) a través de Foxo3a, posee propiedades farmacológicas superiores: entrega a través de la barrera hematoencefálica, estabilidad superior y farmacocinética mejorada. Fase 1/2.
Objetivos
Akt ERK
In vitro

De manera independiente de p53, TIC10 (ONC201) causa un aumento dosis-dependiente en el ARNm de TRAIL e induce la localización de la proteína TRAIL en la superficie celular de varias líneas celulares de cáncer. Tiene actividad de amplio espectro contra múltiples malignidades in vitro e induce un aumento en el contenido de ADN sub-G1 sugestivo de muerte celular en células HCT116 p53−/− sensibles a TRAIL, pero no altera los perfiles del ciclo celular de fibroblastos normales a dosis equivalentes. Este compuesto disminuye la supervivencia clonogénica de las líneas celulares de cáncer y respeta los fibroblastos normales. Aumenta el porcentaje de ADN sub-G1 en células cancerosas de manera independiente de p53 y dependiente de Bax, como se informó previamente para la apoptosis mediada por TRAIL. La regulación al alza de TRAIL inducida por TIC10 es dependiente de Foxo3a, que también regula al alza el receptor de muerte TRAIL DR5 entre otros objetivos, lo que podría permitir la sensibilización de algunas células tumorales resistentes a TRAIL. El agente inactiva las quinasas Akt y la quinasa regulada por señal extracelular (ERK), lo que lleva a la translocación de Foxo3a al núcleo, donde se une al promotor de TRAIL para regular al alza la transcripción génica. Es un agente terapéutico antitumoral eficaz que actúa sobre las células tumorales y su microambiente para aumentar las concentraciones del supresor tumoral endógeno TRAIL.

In vivo

En el xenoinjerto HCT116 p53−/−, el tratamiento con TIC10 (ONC201) y TRAIL provoca la regresión tumoral en una medida comparable cuando ambos se administran en dosis múltiples. También induce la regresión de xenoinjertos de cáncer de mama triple negativo humano MDA-MB-231, mientras que los tumores tratados con TRAIL progresaron. En los xenoinjertos de cáncer de colon DLD-1, este compuesto induce la estasis tumoral 1 semana después del tratamiento, mientras que los tumores tratados con TRAIL progresan después de una dosis única. Una dosis única de este también induce una regresión sostenida del xenoinjerto SW480 y es igualmente efectiva cuando se administra por vía intraperitoneal u oral, lo que sugiere una biodisponibilidad oral favorable. Causa la muerte celular tumoral específica por efectos directos y de espectador mediados por TRAIL y es un agente antitumoral eficaz contra tumores ortotópicos de glioblastoma multiforme humano.

Protocolo (de referencia)

Ensayo celular:

[2]
  • Líneas celulares

    SUM159 cells

  • Concentraciones

    10 uM

  • Tiempo de incubación

    24 h

  • Método

    Cells were treated with 10 μM TIC10 (ONC201) or DMSO for 24 h.
Estudio en animales:

[1]
  • Modelos animales

    Female athymic nu/nu mice

  • Dosificaciones

    25, 50, 100 mg/kg

  • Administración

    Intraperitoneal/oral

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23390247/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31021596/

Validación de productos por parte del cliente

Established HCC cell lines, HepG2 (A-C) and Huh-7 (D), primary human HCC cells (D, "Pri_1/Pri _2"), as well as HL-7702 human hepatocytes (D) and primary human adult hepatocytes ("Hepatocytes", D), were either left untreated ("C", same for all figures), or treated with applied concentration of TIC10 (0.1-30 μM), cells were then cultured in conditional medium for applied time; Cell proliferation was tested by MTT assay (A and D), clonogenicity assay (B) and [H3] Thymidine incorporation assay (C). Experiments in this figure were repeated for five times, with similar results obtained. n = 5 for each repeat. Bars stand for mean ± SD. *p < 0.05 vs. group "C".

Datos de [ , , Oncotarget, 2017, 8(17):28385-28394 ]

TIC10 was used in inhibition of Akt and ERK. 1μM STS was used for 4 hours after RBE-si NS and RBE-si Stathmin cells were treated with 2.5μM TIC10 for 36 h. Western blot was performed to check the efficiency of ERK and Akt activity in Stathmin-regulated apoptosis.

Datos de [ , , Oncotarget, 2017, 8(9):15775-15788 ]

ONC201 induces death in human lung cancer cells. A549 (A-C), H460 (D) or primaryhuman lung cancer cells (“Pat-1/-2”) (D), as well as the lung epithelial BEAS-2B cells (D) and human HL-7702 hepatocytes (E) were treated with applied concentration of ONC201 for indicated time, cells were subjected to MTT assay (A, D and E), colony formation assay (B) and LDH release assay (C). The results presentedwere representative of three independent experiments. The values were expressed as the means ± SD. “C” stands for untreated control group. *p<0.05 vs “C” group.

Datos de [ , , PLOS ONE, 2016, 11(9): e0162133. ]

Sellecks TIC10 (ONC201) Ha sido citado por 17 Publicaciones

ONC201/TIC10 enhances durability of mTOR inhibitor everolimus in metastatic ER+ breast cancer [ Elife, 2023, 12e85898] PubMed: 37772709
The adaptor protein 14-3-3zeta modulates intestinal immunity and aging in Drosophila [ J Biol Chem, 2023, S0021-9258(23)02442-0] PubMed: 37918806
Dopamine receptor D2 regulates glioblastoma survival and death through MET and death receptor 4/5 [ Neoplasia, 2023, 39:100894] PubMed: 36972629
VRK3 depletion induces cell cycle arrest and metabolic reprogramming of pontine diffuse midline glioma - H3K27 altered cells [ Front Oncol, 2023, 13:1229312] PubMed: 37886173
Functional restoration of lysosomes and mitochondria through modulation of AKT activity ameliorates senescence [ Exp Gerontol, 2023, 173:112091] PubMed: 36657533
Cooperativity between H3.3K27M and PDGFRA poses multiple therapeutic vulnerabilities in human iPSC-derived diffuse midline glioma avatars [ bioRxiv, 2023, 2023.02.24.528982] PubMed: 36865329
IMP075 targeting ClpP for colon cancer therapy in vivo and in vitro [ Biochem Pharmacol, 2022, 204:115232] PubMed: 36030831
ONC201-Induced Mitochondrial Dysfunction, Senescence-like Phenotype, and Sensitization of Cultured BT474 Human Breast Cancer Cells to TRAIL [ Int J Mol Sci, 2022, 23(24)15551] PubMed: 36555190
Characterization of TR-107, a novel chemical activator of the human mitochondrial protease ClpP [ Pharmacol Res Perspect, 2022, 10(4):e00993] PubMed: 35929764
Actionable Cytopathogenic Host Responses of Human Alveolar Type 2 Cells to SARS-CoV-2 [ Mol Cell, 2020, 80(6):1104-1122.e9] PubMed: 33259812

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