TMZ(Temozolomide)

La Temozolomida (TMZ) provoca la formación de sitios lábiles al álcali en el ADN que están presentes en cantidades similares y se reparan a una velocidad similar en las líneas celulares L-1210 y L-1210/BCNU. En L-1210, pero no en L-1210/BCNU, este compuesto induce un arresto de las células en las fases SL-G2-M.[1] Su sensibilidad tanto de células quimiosensibles como resistentes (D54-R y U87-R) se mejora significativamente bajo hiperoxia. Tanto el compuesto como la hiperoxia se asocian con un aumento de la fosforilación de ERK p44/42 MAPK (Erk1/2), pero en menor medida en las células D54-R, lo que sugiere que la actividad de Erk1/2 puede estar implicada en la regulación de la hiperoxia y la muerte celular mediada por TMZ. La hiperoxia mejora su toxicidad en las células de GBM mediante la inducción de apoptosis, posiblemente a través de vías relacionadas con MAPK. [2] Induce en los monocitos las vías de respuesta al daño del ADN ATM-Chk2 y ATR-Chk1, lo que resulta en la activación de p53. [3] La exposición crónica a este compuesto resulta en la resistencia adquirida a TMZ y eleva la expresión de miR-21. [4] El tratamiento con él desencadena el estrés del retículo endoplásmico (RE) con un aumento de la expresión de las proteínas GADD153 y GRP78, y disminuye la proteína pro-caspasa 12. Induce la Autophagy a través de mecanismos dependientes del daño mitocondrial y del estrés del RE para proteger las células de glioma. [5]

Después de una dosis diaria i.p. de 40 mg/kg durante 5 días consecutivos (días 1-5 después del trasplante tumoral), el TMZ (Temozolomide) aumenta la esperanza de vida en un 86% en L-1210 y en un 22% en L-1210/BCNU. En L-1210/BCNU no se observa ningún efecto después de un tratamiento de 100 μM o 200 μM; solo 400 μM de este compuesto produjeron una acumulación de células en fase premitótica, pero mucho menos que en L-1210. En L-1210/BCNU, la acumulación máxima de células en SL-G2-M es, después de 48 a 72 horas, aproximadamente del 30% en comparación con el 23% en células no tratadas. La acumulación de células en SL-G2-M también ocurrió cuando se trataron ratones con leucemia L-1210 i.v. con este compuesto (40 mg/kg). No se observa tal efecto en las células L-1210/BCNU de ratones a los que se les administró la misma dosis de fármaco. [1]

• Líneas celulares

  L-1210 and L-1210/BCNU cells

• Concentraciones

  0 μM -100 μM

• Tiempo de incubación

  l hours

• Método

  L-1210 and L-1210/BCNU cells are seeded at 0.2 × 10₄ cells/mL and incubated for 24 hours. The cultures are treated with TMZ (Temozolomide) for l hours at 37oC, then washed twice in PBS by centrifugation and resuspended in fresh medium. Controls and treated samples are diluted in fresh medium 1:4 at 48 hours and 1:2 at 96 hours. Using these dilutions cell concentrations throughout the experiments are between 3 × 10₅ and 8 × 10₅/mL. Control growth is logarithmic in this range.

• Modelos animales

  DBA/2 mice with L-1210 and L-1210/BCNU cells

• Dosificaciones

  40 mg/kg

• Administración

  Administered via i.v.