Sonidegib (NVP-LDE225, Erismodegib)

N.º de catálogoS2151 Lote:S215102

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Datos técnicos

Fórmula

C26H26F3N3O3
Peso molecular 485.5 Número CAS 956697-53-3
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 97 mg/mL (199.79 mM)
Ethanol 97 mg/mL (199.79 mM)
Water Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción Sonidegib es un antagonista de Smoothened (Smo), que inhibe la señalización Hedgehog (Hh) con una IC50 de 1,3 nM (ratón) y 2,5 nM (humano) en ensayos sin células, respectivamente. Fase 3.
Objetivos
Smo (mouse)
(Cell-free assay)		 Smo (human)
(Cell-free assay)
1.3 nM 2.5 nM
In vitro Sonidegib (Erismodegib, NVP-LDE225) inhibe la línea celular luciferizada TM3 con 0,6 nM y 8 nM, en presencia de un agonista de Hh Ag1.5 de 1 nM y 25 nM, respectivamente.
In vivo Sonidegib (Erismodegib, NVP-LDE225) se une fuertemente a las proteínas plasmáticas de ratón, rata y humanas (>99%) y moderadamente a las proteínas plasmáticas de perro y mono (77 y 85%, respectivamente). LDE225 tiene una alta permeabilidad (90,8% en humanos) en el ensayo PAMPA. LDE225 muestra una buena biodisponibilidad oral que oscila entre 69 y 102% en especies preclínicas cuando se administra en solución. LDE225 es una base débil con un pKa medido de 4,20 y exhibe una solubilidad acuosa relativamente pobre. LDE225 demuestra actividad antitumoral relacionada con la dosis. A una dosis de 5 mg/kg/día qd, LDE225 inhibe significativamente el crecimiento tumoral, correspondiendo a un valor T/C del 33%. Cuando se administra a 10 y 20 mg/kg/día qd, LDE225 produce una regresión del 51 y 83%, respectivamente. La inhibición del ARNm de Gli1 se correlaciona con la exposición tumoral y plasmática de LDE225. LDE225 penetra con éxito la barrera hematoencefálica en animales portadores de tumores y resulta en la inhibición del crecimiento tumoral después de 4 días de tratamiento. LDE225 reduce significativamente el volumen tumoral en un 95,7% en ratones Rip1-Tag2. LDE225 prolonga la supervivencia en ratones Rip1Tag2. LDE225 disminuye la expresión de marcadores estromales en los ratones tratados con LDE225.

Protocolo (de referencia)

Ensayo celular:

[1]
  • Líneas celulares

    TM3Hh12 cells

  • Concentraciones

    ~10 μM

  • Tiempo de incubación

    30 minutes

  • Método

    LDE225 is prepared for assay by serial dilution in DMSO and then added to empty assay plates. TM3Hh12 cells (TM3 cells containing Hh-responsive reporter gene construct pTA-8xGli-Luc) are cultured in F12 Ham's/DMEM (1:1) containing 5% horse serum, 2.5% fetal bovine serum (FBS), and 15 mM HEPES, pH 7.3. Cells are harvested by trypsin treatment, resuspended in F12 Ham's/DMEM (1:1) containing 5% horse serum and 15 mM HEPES, pH 7.3, added to assay plates, and incubated with LDE225 for approximately 30 min at 37 °C in 5% CO2. Then 1 nM or 25 nM Ag1.5 is added to assay plates and incubated at 37 °C in the presence of 5% CO2. After 48 hours, either Bright-Glo or MTS reagent is added to the assay plates and luminescence or absorbance at 492 nm is determined. IC50 values, defined as the inflection point of the logistic curve, are determined by nonlinear regression of the Gli-driven luciferase luminescence or absorbance signal from MTS assay vs log10 (concentration) of LDE225 using the R statistical software pack
Estudio en animales:

[1]
  • Modelos animales

    Orthotopic Ptch+/-p53-/- medulloblastoma allograft model in athymic nude mice

  • Dosificaciones

    40 mg/kg/day

  • Administración

    Administered via p.o. or b.i.d

Referencias

  • http://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/ml1000307
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22042473/
  • http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3332451/

Validación de productos por parte del cliente

NVP-LDE225, everolimus, sunitinib, and their combination interfere with actin and with intracellular organisation of focal adhesion points. Cytoskeleton organisation of 786-O SuR treated with NVP-LDE225 ( 2.5 uM ), everolimus (1 uM ), sunitinib (1 uM ), and their combination for 24 h was analysed by confocal microscopy. Actin-based structures were revealed by rhodaminated phalloidin staining (red fluorescence). Localisation of focal adhesion points was obtained by immunofluorescent staining of p-paxillin (green fluorescence). Merged row images show overlapping of p-paxillin and actin signals. Moreover, all captures were shown in transmitted light. Scale bars, 10 um.

Datos de [ Br J Cancer , 2014 , 111(6), 1168-79 ]

Western blot analysis on total cell lysates from renal cancer cell lines treated with NVP-LDE225 at different concentrations. Densitometric measurements were normalised to b-actin and reported under western blot images.

Datos de [ Br J Cancer , 2014 , 111(6), 1168-79 ]

<p>RU-SKI 43 blocks Shh signaling. (a) RU-SKI 43 blocks Gli activation. NIH 3T3 cells were cotransfected with vectors encoding 8× Gli-binding site (GliBS)-Firefly luciferase (unless indicated otherwise), Renilla luciferase reporter (pRL-TK) and Shh. Confluent cells were treated with DMSO, 10 μM LDE225, 10 μM RU-SKI 43 or 10 μM C-2. The firefly luciferase (FL)/Renilla luciferase (RL) ratio in cell lysates was calculated and normalized to that measured in DMSO-treated samples; error bars represent mean ± s.d. (n = 2–3). </p>

Datos de [ Nat Chem Biol , 2013 , 9, 247-9 ]

Sellecks Sonidegib (NVP-LDE225, Erismodegib) Ha sido citado por 72 Publicaciones

Sonic hedgehog medulloblastomas are dependent on Netrin-1 for survival [ Nat Commun, 2025, 16(1):5137] PubMed: 40461501
The O-glycosyltransferase C1GALT1 promotes EWSR1::FLI1 expression and is a therapeutic target for Ewing sarcoma [ Nat Commun, 2025, 16(1):1267] PubMed: 39894896
Determination of the Minimum Cell-to-Cell Adhesion Time Using Optical Tweezers in Leukemia and Lymphoma Research [ Method Protocol, 2025, 8(3)59] PubMed: 40559447
Identification of a distal enhancer regulating hedgehog interacting protein gene in human lung epithelial cells [ EBioMedicine, 2024, 101:105026] PubMed: 38417378
Inhibition of primary cilia-hedgehog signaling axis triggers autophagic cell death and suppresses malignant progression of VHL wild-type ccRCC [ Cell Death Dis, 2024, 15(10):739] PubMed: 39389955
Hedgehog signalling is involved in acquired resistance to KRASG12C inhibitors in lung cancer cells [ Cell Death Dis, 2024, 15(1):56] PubMed: 38225225
Alterations of ceramide synthesis induce PD-L1 internalization and signaling to regulate tumor metastasis and immunotherapy response [ Cell Rep, 2024, 43(8):114532] PubMed: 39046874
Genome-wide CRISPR-Cas9 knockout screens identify DNMT1 as a druggable dependency in sonic hedgehog medulloblastoma [ Acta Neuropathol Commun, 2024, 12(1):125] PubMed: 39107797
Patient-derived rhabdomyosarcoma cells recapitulate the genetic and transcriptomic landscapes of primary tumors [ iScience, 2024, 27(10):110862] PubMed: 39319271
Multiplatform molecular profiling uncovers two subgroups of malignant peripheral nerve sheath tumors with distinct therapeutic vulnerabilities [ Nat Commun, 2023, 14(1):2696] PubMed: 37164978

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