Simvastatin (MK-733)

Antes de su uso en ensayos celulares, la Simvastatin necesita ser activada por tratamiento con NaOH en EtOH. Este compuesto inhibe la síntesis de colesterol en células L-M de ratón (fibroblastos), células H4II E de rata (hígado) y células Hep G2 humanas (hígado) con un IC50 de 19.3 nM, 13.3 nM y 15.6 nM, respectivamente. [1]

Este tratamiento con el compuesto conduce a un aumento dosis-dependiente en la fosforilación de serina 473 de Akt en 30 minutos, con la fosforilación máxima ocurriendo a 1.0 µM. Éste (1.0 μM) mejora la fosforilación del sustrato endógeno de Akt, la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS), inhibe la apoptosis de los medios libres de suero y acelera la formación de la estructura vascular. [2]

Este químico muestra efectos antiinflamatorios in vitro. Éste (10 μM) reduce la proliferación de células mononucleares derivadas de la sangre periférica y células del líquido sinovial de la sangre de artritis reumatoide estimulada por anticuerpos anti-CD3/anti-CD28, así como la liberación de IFN-γ. Este compuesto (10 μM) suprime la liberación de TNF-γ mediada por macrófagos inducida por interacciones cognadas en aproximadamente un 30 %. [3]

La administración oral de Simvastatin inhibe la conversión de acetato radiomarcado a colesterol con una IC50 de 0,2 mg/kg. [1]

Este compuesto (4 mg/día) administrado oralmente durante 13 semanas a conejos alimentados con una dieta aterogénica rica en colesterol, devuelve los aumentos inducidos por el colesterol en el colesterol total, el colesterol LDL y el colesterol HDL a niveles normales. [4]

Este compuesto (6 mg/kg) produce un aumento en la unión dependiente del receptor de LDL y aumenta el número de receptores de LDL hepáticos en conejos alimentados con una dieta que contiene 0,25% de colesterol. [5]

Este compuesto influye en la inflamación independientemente de su efecto sobre el nivel de colesterol plasmático. En monos cynomolgus que consumieron una dieta aterogénica, este compuesto (20 mg/kg/día) induce un contenido de macrófagos 1,3 veces menor en las lesiones, y una expresión 2 veces menor de la molécula de adhesión celular vascular-1, interleucina-1 beta y factor tisular, acompañado de un aumento 2,1 veces mayor en el contenido de células de músculo liso y colágeno de las lesiones. [6]

• Ensayo de actividad de la HMG-CoA reductasa

  El volumen total de cada ensayo es de 95 μL y la mezcla de reacción contenía 10 μL del compuesto inhibidor a probar y 85 μL del tampón de incubación que contenía 2 mg/mL de microsomas hepáticos, 0,1 M de KH₂PO₄, pH 7,2, 5,7 mM de ditiotreitol, 10 mM de glucosa-6-fosfato, 2 U/mL de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, 1 mM de NADP, 10 μM de miconazol. Los experimentos de control se realizan sin sistema generador de NADPH. Todas las muestras se incuban 10 min a 37 ℃ antes de la adición de 5μL de sustrato (HMG-3-hidroxi-3-metilglutaril CoA no marcado y 14C, concentración final 50 μM, 2,5 nCi/nmole). Después de 30 min a 37 ℃, la reacción se detiene añadiendo 27 μL de HCl 1N y 20 μL de mevalonolactona no marcada (200 μg/ensayo). La conversión de ácido mevalónico a lactona se realiza a temperatura ambiente durante 60 min.

• Líneas celulares

  HUVECs

• Concentraciones

  1 μM

• Tiempo de incubación

  30 minutes

• Método

  HUVECs were treated with simvastatin for 30 minutes.

• Modelos animales

  Male Japanese white rabbits

• Dosificaciones

  2.5, 5, & 10 mg/kg

• Administración

  Oral