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In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
5%DMSO
40%PEG300
5%Tween80
50%ddH2O
Validado por los laboratorios Selleck. Si necesita ajustes en esta formulación, póngase en contacto con nuestro equipo de ventas para pruebas personalizadas.
2.000mg/ml
(5.15mM)
Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 40 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to make it clear; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble. * Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes. * Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)
Preparación de soluciones madre
Actividad biológica
Descripción
SHP099 es un inhibidor de SHP2 de molécula pequeña altamente potente, selectivo y biodisponible por vía oral con un valor de IC50 de 0,071 μM y no muestra actividad contra SHP1.
Objetivos
SHP-2 (Cell-free assay)
0.07 μM
In vitro
SHP099 muestra inhibición de la proliferación celular (modelo KYSE-520) con una IC50 de 1,4 μM. Tanto en los paneles de fosfatasa como de quinasa, no se evidencia actividad inhibidora bioquímica, lo que sugiere que la serie de aminopirazina (SHP099) es bastante selectiva para SHP2. Además, SHP099 muestra alta solubilidad (>0,5 mM en tampón pH 6,8) y alta permeabilidad sin eflujo aparente en células Caco-2. SHP099 estabiliza SHP2 en una conformación autoinhibida. SHP099 suprime la señalización RAS-ERK para inhibir la proliferación de células cancerosas humanas impulsadas por tirosina quinasa de receptores in vitro. SHP099 solo tiene una actividad modesta contra 5HT3 cuando se analiza frente a un panel de farmacología de seguridad preclínica que representa 49 objetivos comunes de reacciones adversas a medicamentos. SHP099 no muestra actividad contra SHP1, el homólogo más cercano de SHP2 que comparte un 61% de identidad de secuencia de aminoácidos, lo que respalda su alto grado de selectividad de objetivo. Inhibe p-ERK con una IC50 de ~0,25 μM en células MDA-MB-468 y KYSE520 dependientes de SHP2, pero no en células A2058. No se observa ningún efecto sobre los niveles de p-AKT en las mismas células. SHP099 inhibe la señalización MAPK y la proliferación en células dependientes de RTK a través de la inhibición directa sobre el objetivo de SHP2.
In vivo
SHP099 muestra una exposición oral aceptable (5 mg/kg PO, 565 μM/h) y biodisponibilidad (46% F). SHP099 es un inhibidor de SHP2 potente, selectivo, altamente soluble, biodisponible por vía oral y eficaz que exhibe una inhibición de la vía dependiente de la dosis y actividad antitumoral en modelos de xenoinjerto. El SHP099 administrado por vía oral muestra actividad antitumoral dependiente de la dosis en el modelo de xenoinjerto KYSE520 y es bien tolerado.
KYSE-520 cells (30,000 cells/well) are grown in 96-well plate culture overnight and treated with SHP2 inhibitors at concentrations of 20, 6.6, 2.2, 0.74, 0.24, 0.08, and 0.027 μM for 2 h at 37 °C. Incubations are terminated by addition of 30 μL of lysis buffer supplied with the SureFire p-ERK assay kit.
Allosteric inhibitor of SHP2 enhances macrophage endocytosis and bacteria elimination by increasing caveolae activation and protects against bacterial sepsis
[ Pharmacol Res, 2024, 201:107096]
Pharmacological inhibition of the Src homology phosphatase 2 confers partial protection in a mouse model of alcohol-associated liver disease
[ Biomed Pharmacother, 2024, 175:116590]
Identification of therapeutic sensitivities in a spheroid drug combination screen of Neurofibromatosis Type I associated High Grade Gliomas
[ PLoS One, 2023, 18(2):e0277324]
Phosphorylation of SHP2 at Tyr62 Enables Acquired Resistance to SHP2 Allosteric Inhibitors in FLT3-ITD-Driven AML
[ Cancer Res, 2022, 82(11):2141-2155]
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