SAR131675

SAR131675 inhibe de forma dosis dependiente la proliferación de células linfáticas humanas primarias, inducida por los ligandos de VEGFR-3 VEGFC y VEGFD, con una IC50 de aproximadamente 20 nM. Este compuesto inhibe de forma dosis dependiente la actividad de rh-VEGFR-3–TK con una IC50 de 23 nM. Inhibe la actividad de VEGR-3–TK con una K_i de aproximadamente 12 nM. Inhibe la actividad de VEGFR-1–TK con una IC50 de > 3 μM y la actividad de VEGFR-2–TK con una IC50 de 235 nM. Inhibe la autofosforilación de VEGFR-1 con una IC50 de aproximadamente 1 μM y la de VEGFR-2 con una IC50 de aproximadamente 280 nM. Inhibe moderadamente VEGFR-2 y tiene muy poco efecto sobre VEGFR-1, mostrando una buena selectividad por VEGFR-3. Inhibe la fosforilación de VEGFR-2 inducida por VEGFA de forma dosis dependiente, con una IC50 de 239 nM. Inhibe potentemente la supervivencia de células linfáticas inducida por VEGFC y VEGFD con IC50 de 14 nM y 17 nM, respectivamente. Inhibe la supervivencia inducida por VEGFA con una IC50 de 664 nM. Inhibe significativa y dosis dependentemente la fosforilación de Erk inducida por VEGFC, con una IC50 de aproximadamente 30 nM. [1]

En la angiogénesis embrionaria utilizando el modelo de pez cebra, SAR131675 altera eficientemente la vasculogénesis embrionaria. Este compuesto a 100 mg/kg/día ha reducido significativamente los niveles de VEGFR-3 y el contenido de hemoglobina en aproximadamente un 50 %. Abroga eficientemente la linfangiogénesis y la angiogénesis inducidas in vivo por FGF2. Este químico a una dosis de 300 mg/kg es capaz de inhibir tanto la señalización de VEGFR-2 como la de VEGFR-3. En el estudio de prevención, el tratamiento de 5 semanas con este compuesto es bien tolerado y el número de islotes angiogénicos en el páncreas de ratones tratados con SAR131675 disminuye significativamente en un 42 %, en comparación con el grupo tratado con vehículo. En el estudio de intervención, la administración oral diaria de este químico desde la semana 10 hasta la semana 12,5 provoca una disminución significativa de la carga tumoral en un 62 %. El tratamiento con él reduce significativamente el volumen tumoral en un 24 % y un 50 % a 30 mg/kg/día y 100 mg/kg/día, respectivamente. [1]

• Ensayo de tirosina quinasa

  Las placas multipocillo se recubren previamente con un sustrato polimérico sintético poli-Glu-Tyr (poliGT 4:1). La reacción se lleva a cabo en presencia de tampón de quinasa (10 ×: 50 mM tampón HEPES, pH 7,4, 20 mM MgCl₂, 0,1 mM MnCl₂ y 0,2 mM Na₃VO₄) suplementado con ATP y dimetilsulfóxido (DMSO) para el control positivo (C⁺) o SAR131675 (en un rango de 3 nM a 1 000 nM). El ATP se utiliza a 30 μM para VEGFR-1 y VEGFR-3 y a 15 μM para VEGFR-2. El poli-GT fosforilado se detecta con un anticuerpo monoclonal (mAb) específico de fosfotirosina conjugado con peroxidasa de rábano (HRP; 1/30.000) y se desarrolla en la oscuridad con el sustrato cromogénico de HRP (OPD). La reacción se detiene entonces con la adición de 100 μL de H₂SO₄ 1,25 M, y la absorbancia se determina utilizando un espectrofotómetro Envision a 492 nm.

• Líneas celulares

  HEK cells

• Concentraciones

  20 nM

• Tiempo de incubación

  30 minutes

• Método

  Cells were treated with various concentrations of SAR131675.

• Modelos animales

  BALB/c mice with 4T1 cells

• Dosificaciones

  30 mg/kg/d, 100 mg/kg/d, and 300 mg/kg/d

• Administración

  Oral