SAR125844

SAR125844 es un inhibidor reversible y competitivo de ATP. La selectividad bioquímica de este compuesto está documentada en un panel de 275 quinasas humanas y contra la tubulina. Es moderadamente activo sobre RON, un homólogo estructural cercano de MET, con un valor de IC50 de aproximadamente 740 nmol/L, lo que sugiere que este inhibidor es altamente (>100 veces) selectivo para la quinasa MET sobre RON. Se identifica una actividad inhibidora mínima en 5 quinasas adicionales con valores de IC50 por debajo de 300 nmol/L, incluyendo TRKA/NTRK1 (39 nmol/L), TRKB/NTRK2 (280 nmol/L), PDGFRα-V561D (55 nmol/L), AXL (87 nmol/L) y MER (105 nmol/L). Se detectan actividades bioquímicas en Aurora A y Aurora B con valores de IC50 de 320 y 820 nmol/L, respectivamente, pero estas actividades no se traducen en actividad celular como lo demuestra la falta de actividad antiproliferativa en líneas celulares tumorales sin amplificación del gen MET. No se detecta actividad sobre la tubulina hasta 25 μmol/L de esta sustancia química. Inhibe la autofosforilación de MET en ensayos basados en células en el rango nanomolar, y promueve actividades proapoptóticas y antiproliferativas de bajo nanomolar selectivamente en líneas celulares con amplificación del gen MET o adicción a la vía[2].

En estudios de farmacocinética en ratones, la biodisponibilidad oral de SAR125844 es baja (~2%), en línea con su permeabilidad moderada en Caco-2. En ratones SCID hembra portadores de tumores de xenoinjerto basados en la línea celular de tumor gástrico humano Hs 746T con amplificación de MET, se realiza una única administración intravenosa a 20 mg/kg. La exposición plasmática de este compuesto (área bajo la curva (AUC)) es de 6190 h·ng/mL, el aclaramiento es moderado (CL = 3,1 L/h/kg) y el volumen de distribución es grande (Vss = 4,2 L/kg). Se observa una captación rápida y sostenida de esta sustancia química en el tejido tumoral, asociada con una disminución más lenta de la concentración del tejido tumoral en comparación con la concentración plasmática. Los aclaramiento de este agente en ratones, ratas y perros son moderados. La vida media de eliminación terminal plasmática (t1/2) es moderada (ratas y perros) a larga (ratones). El volumen de distribución en estado estacionario es moderado en perros y grande en roedores[1]. En dos modelos de xenoinjertos de tumores gástricos humanos con amplificación de MET, SNU-5 y Hs 746T, el tratamiento intravenoso con este compuesto conduce a una potente inhibición, dependiente de la dosis y del tiempo, de la cinasa MET y a un impacto significativo en las vías descendentes PI3K/AKT y RAS/MAPK. El tratamiento intravenoso diario o cada dos días de esta sustancia química promueve una regresión tumoral dependiente de la dosis en modelos de cáncer gástrico humano con amplificación de MET a dosis toleradas sin pérdida de peso corporal relacionada con el tratamiento[2].

• Líneas celulares

  MKN-45, Hs 746T, and SNU-5 cells

• Concentraciones

  --

• Tiempo de incubación

  1 hour

• Método

  MKN-45, Hs 746T, and SNU-5 cells are seeded in poly d-lysine 96-well plates in complete medium. Plates are incubated with increasing concentrations of this compound for 1 hour, cell lysates are generated.

• Modelos animales

  8-10 weeks old SCID female mice

• Dosificaciones

  20 mg/kg

• Administración

  i.v.