Avutometinib (Ro5126766, CH5126766)

N.º de catálogoS7170 Lote:S717001

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Datos técnicos

Fórmula

C21H18FN5O5S
Peso molecular 471.46 Número CAS 946128-88-7
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 94 mg/mL (199.38 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción Avutometinib(RO5126766,CH5126766,VS 6766, CKI-27, R-7304, RG-7304) es un inhibidor dual de RAF/MEK con IC50 de 8,2 nM, 19 nM, 56 nM y 160 nM para BRAF V600E, BRAF, CRAF y MEK1, respectivamente. Fase 1.
Objetivos
BRAF V600E
(cell-free assay)		 BRAF
(cell-free assay)		 CRAF
(cell-free assay)		 MEK1
(cell-free assay)
8.2 nM 19 nM 56 nM 160 nM
In vitro

En células de cáncer colorrectal HCT116 con mutación KRAS, CH5126766 reduce significativamente los niveles de fosfo-MEK y fosfo-ERK. CH5126766 inhibe la cinasa RAF al unirse a MEK1, y hace que MEK se convierta en un inhibidor dominante negativo de RAF. En las líneas celulares mutantes de Raf o RAS SK-MEL-28, SK-MEL-2, MIAPaCa-2, SW480, HCT116 y PC3, CH5126766 inhibe el crecimiento celular con IC50 de 65, 28, 40, 46 y 277 nM, respectivamente. En dos líneas celulares de melanoma con la mutación BRAF V600E o NRAS, RO5126766 induce la detención del ciclo celular en G1, acompañada de la regulación al alza del inhibidor de CDK p27 y la regulación a la baja de la ciclina D1.

In vivo

En un modelo de xenoinjerto de ratón HCT116 (G13D KRAS), CH5126766 (25 mg/kg, p.o.) inhibe la señalización de ERK de forma más eficaz que un inhibidor de MEK estándar que induce la fosforilación de MEK y tiene una potente actividad antitumoral. En los xenoinjertos mutantes HCT116 (K-ras) y COLO205 (B-raf), CH5126766 (0,3 mg/kg) provoca disminuciones significativas en la captación de [18 F]FDG. En el modelo de xenoinjerto SK-MEL-2, RO5126766 también suprime el crecimiento tumoral.

Protocolo (de referencia)

Ensayo de quinasa:

[1]
  • Ensayos enzimáticos de las quinasas MEK y RAF

    Las actividades inhibidoras contra las enzimas CRAF, BRAF o BRAF V600E se miden mediante la cuantificación de la fosforilación de MEK1 K97R inactivo [MEK1] por proteínas RAF recombinantes [BRAF: B-RAF wt, BRAF V600E: B-RAF V600E o CRAF: Raf-1] con anticuerpo Europium-anti-MEK1/2 (pSer218/222) y anticuerpo SureLight aloficocianina-anti-6his midiendo la fluorescencia resuelta en el tiempo (TRF). La inhibición de MEK1 se evalúa mediante un ensayo acoplado con MEK1 activo (MEK1 S218E/S222E) y ERK2 desfosforilado inactivo (MAP quinasa 2/Erk 2). La fosforilación de un sustrato peptídico marcado con fluorescencia (FAM-Erktide, IPTTPITTTYFFFK-5FAM-COOH) por ERK2 se cuantifica utilizando el kit IMAP FP Screening Express.
Ensayo celular:

[3]
  • Líneas celulares

    SK-MEL-28, SK-MEL-2, MIAPaCa-2, SW480, A549, HCT15, HCT116, and PC3 cells

  • Concentraciones

    ~10 μM

  • Tiempo de incubación

    72 h

  • Método

    The number of viable cells is determined using the Cell Counting Kit-8 assay according to the manufacturer's instructions. After the incubation of cells for 72 h with the indicated concentrations of various agents, kit reagent WST-8 is added to the medium and incubated for a further 4 h. The absorbance of samples (450 nm) is determined using a scanning multiwell spectrophotometer that serves as an ELISA reader. Cell numbers and viability are also measured using the ViaCount Assay according to the manufacturer's instructions.
Estudio en animales:

[1]
  • Modelos animales

    Female BALB-nu/nu mice bearing HCT116, Calu-6 or COLO205 tumors

  • Dosificaciones

    ~25 mg/kg

  • Administración

    p.o.

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23667175/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24041012/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25422890/

Sellecks Avutometinib (Ro5126766, CH5126766) Ha sido citado por 21 Publicaciones

Anti-tumor efficacy of RAF/MEK inhibitor VS6766 in KRAS-mutated colorectal cancer cells [ Cancer Chemother Pharmacol, 2025, 95(1):78] PubMed: 40742567
Heterogeneity-driven phenotypic plasticity and treatment response in branched-organoid models of pancreatic ductal adenocarcinoma [ Nat Biomed Eng, 2024, 10.1038/s41551-024-01273-9] PubMed: 39658630
Concurrent SOS1 and MEK suppression inhibits signaling and growth of NF1-null melanoma [ Cell Rep Med, 2024, 5(11):101818] PubMed: 39488215
Neuronal differentiation drives the antitumor activity of mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) inhibition in glioblastoma [ Neurooncol Adv, 2023, 5(1):vdad132] PubMed: 38130900
The Role of FRA1 and SUMOylation in Pancreatic Cancer [ mediaTUM, 2023, ] PubMed: None
Anatomic position determines oncogenic specificity in melanoma [ Nature, 2022, 604(7905):354-361] PubMed: 35355015
Strategies to inhibit FGFR4 V550L-driven rhabdomyosarcoma [ Br J Cancer, 2022, 10.1038/s41416-022-01973-6] PubMed: 36097178
AP1/Fra1 confers resistance to MAPK cascade inhibition in pancreatic cancer [ Cell Mol Life Sci, 2022, 80(1):12] PubMed: 36534167
Targeting Discoidin Domain Receptors DDR1 and DDR2 overcomes matrix-mediated tumor cell adaptation and tolerance to BRAF-targeted therapy in melanoma [ EMBO Mol Med, 2021, e11814] PubMed: 34957688
Inhibition of MEK pathway enhances the antitumor efficacy of chimeric antigen receptor T cells against neuroblastoma [ Cancer Sci, 2021, 112(10):4026-4036] PubMed: 34382720

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