RO4929097 (RG-4733)

N.º de catálogoS1575 Lote:S157503

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Datos técnicos

Fórmula

C22H20F5N3O3
Peso molecular 469.4 Número CAS 847925-91-1
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 94 mg/mL (200.25 mM)
Ethanol 43 mg/mL (91.6 mM)
Water Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción RO4929097 (RG-4733) es un inhibidor de la γ secretase con IC50 de 4 nM en un ensayo sin células, que inhibe el procesamiento celular de Aβ40 y Notch con EC50 de 14 nM y 5 nM, respectivamente. Fase 2.
Objetivos
γ secretase
(Cell-free assay)		 Notch
(Cell-free assay)		 Aβ40
(Cell-free assay)
4 nM 5 nM 14 nM
In vitro RO4929097 disminuye la cantidad de péptidos Aβ secretados en el medio de cultivo en células HEK293 con una EC50 de 14 nM. Este compuesto inhibe fuertemente el procesamiento de Notch con una EC50 de 5 nM en el ensayo reportero basado en células Notch. La potencia de este químico en ensayos sin células y celulares está en el rango nanomolar bajo con una selectividad >100 veces observada con respecto a otras 75 proteínas de varios tipos, incluyendo receptores, canales iónicos y enzimas (panel CEREP). Después de 5 días de tratamiento, reduce la producción de ICN en las células humanas NSCLC A549 induciendo un fenotipo de células tumorales aplanadas y menos transformadas en cultivo tisular. Bloquea el procesamiento de Notch en células de carcinoma pulmonar no microcítico humano y disminuye la expresión del gen diana transcripcional de Notch, Hes1. El tratamiento con este compuesto revela una disminución de dos a tres veces en la expresión de los genes diana directos de Notch, Hes1, Hey1 y Heyl en SUM149 y una disminución de 3.5 a ocho veces en la expresión en células SUM190. Inhibe modestamente el crecimiento de células SUM149 de manera dosis-dependiente. A una concentración de 1 μM de este químico, la inhibición del crecimiento es del 20 % para SUM149 y del 10 % para células SUM190, en relación con los controles tratados con vehículo. Disminuye la producción de citoquinas inflamatorias por las células T. Además, con este tratamiento, hay un cambio a favor de las citoquinas TH2 sobre las TH1. Además, la producción de IL-6 inducida por la activación de células T aumentaría con este compuesto. Tras este tratamiento, las líneas celulares de melanoma seleccionadas revelan una regulación a la baja del efector HES1 aguas abajo de NOTCH. Se detecta una disminución en la cantidad de melanosferas formadas tras este tratamiento en líneas celulares de melanoma primario.
In vivo La inyección oral de 3 a 60 mg/kg de RO4929097 una o dos veces al día a ratones nude portadores de xenoinjertos de CPNM A549 durante 7, 14 o 21 días de un esquema de 21 días resulta en una inhibición significativa del crecimiento tumoral en comparación con los animales tratados con vehículo. Los valores de inhibición del crecimiento tumoral oscilan entre el 66% y el 91%. Cuando los ratones se tratan con 60 mg/kg de este compuesto dos veces al día con el esquema 7+/14-, el tratamiento provoca inicialmente la regresión de tumores A549 establecidos. Al final del ciclo de 21 días (día 47), la prevención del crecimiento tumoral sigue siendo del 91% en comparación con los ratones de control tratados con vehículo. La inhibición del crecimiento tumoral se mantiene prolongada y sostenida hasta 34 días después del tratamiento (día 67). El día 67, estos ratones son retratados con la misma dosis de este químico para un segundo ciclo (7 días) hasta el día 74. Es importante destacar que los efectos antitumorales se mantienen después de completar la dosificación. Este compuesto conduce a una expresión reducida de genes asociados con la angiogénesis en el modelo de xenoinjerto A549. En contraste, el xenoinjerto H460a resistente a RO4929097 muestra pocos cambios en la expresión de estos genes, lo que subraya el mecanismo de acción anti-angiogénesis in vivo de este agente. Para tumores con sobreexpresión de IL6 e IL8, ya no afecta la angiogénesis ni la infiltración de fibroblastos asociados al tumor.

Protocolo (de referencia)

Ensayo de quinasa:[5]
  • Ensayos de potencia in vitro

    Después de usar RO4929097, los péptidos Aβ se miden mediante ensayos ECL utilizando una variedad de anticuerpos anti-Aβ y un analizador Origen 1.5. El mAb murino 4G8 se une a un epítopo en el péptido Aβ (dentro de los aminoácidos 18-21) que es inmediatamente distal al sitio de escisión de la α-Secretase. El mAb murino G2-10 se une al extremo C-terminal que se expone después de la escisión mediada por la γ-Secretase para generar el aminoácido 40 del péptido Aβ40. El anticuerpo de conejo FCA3542 se une al extremo C-terminal que se expone después de la escisión mediada por la γ-Secretase para generar el aminoácido 42 del péptido Aβ42. El mAb 4G8 se biotinila con biotina-LC-sulfo-N-hidroxisuccinimida-éster. Los anticuerpos G2-10 y FCA3542 se rutenilan con éster de TAG-N-hidroxisuccinimida. Aβ(x-40) se detecta con 4G8 biotinilado y G2-10 rutenilado. Aβ(x-42) se detecta con 4G8 biotinilado y FCA3542 rutenilado.
Ensayo celular:[3]
  • Líneas celulares

    WM35 and WM98.1 cell lines

  • Concentraciones

    10 μM

  • Tiempo de incubación

    DMSO

  • Método

    Primary melanoma cell lines, including WM35 and WM98.1, are seeded at 2.5 × 103 cells per well on a 12-well dish in triplicate. The day after (day 0), the medium is replaced, and DMSO or 10 μM RO4929097 is added and changed every 3-4 days. At the indicated time points, cells are fixed in 10% formalin solution and stored in PBS at 4 °C. At day 18-24, all the plates are stained with crystal violet. After color elution with 10% acetic acid, optical density is read at 590 nm.
Estudio en animales:[1]
  • Modelos animales

    Female nude mice bearing Calu-6 cells

  • Dosificaciones

    3 to 60 mg/kg

  • Administración

    Oral administration

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19773430/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22547109/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21980408/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21315665/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10801983/

Validación de productos por parte del cliente

Datos de [ Stem Cells , 2014 , 32(1), 301-12 ]

Datos de [ Stem Cells , 2014 , 32(1), 301-12 ]

<p>Melanoma growth inhibition by the concomitant treatment with a TKI and the GSI inhibitor RO4929097. WM266-4, K457 and SK-Mel2 human metastatic melanoma cells were treated for four days in culture with a tyrosine kinase inhibitor (TKI at 20 mM), and the GSI RO4929097 (RO at 10 mM), either alone or in combination. All treatments significantly reduced cell growth except for RO4929097 on K457 cells. The highest level of inhibition was observed with TKI in combination with RO4929097. Growth was evaluated by the crystal violet staining.</p><div><div> </div></div><p> </p>

, 2012 , Dr. Barbara Bedogni of Case Western Reserve University

(d,e) Effect of TUG1 overexpression on Nestin activity. Plasmid vectors expressing indicated genes were added to GSC-pE-Nes-222 treated with RO4929097. Phase-contrast and Nestin-EGFP images were shown in (d). Scale bars, 100 μm. (e) Intensity of Nestin-EGFP (left) and number of viable cells (right) compared with the DMSO control were quantified. Viable cells were assessed by trypan blue staining. *P<0.01, Kruskal–Wallis analysis. For all the experimental data, error bars indicate +s.d. (n=3).

Datos de [ , , Nat Commun, 2016, 7:13616 ]

Sellecks RO4929097 (RG-4733) Ha sido citado por 125 Publicaciones

Single-cell and spatial transcriptomics implicate a prognostic function of tertiary lymphoid structures in gastric cancer [ Nat Commun, 2025, 16(1):10435] PubMed: 41290589
A patient-derived T cell lymphoma biorepository uncovers pathogenetic mechanisms and host-related therapeutic vulnerabilities [ Cell Rep Med, 2025, S2666-3791(25)00102-8] PubMed: 40147445
CD146 regulates the stemness and chemoresistance of hepatocellular carcinoma via JAG2-NOTCH signaling [ Cell Death Dis, 2025, 16(1):150] PubMed: 40032820
Role of the Notch signaling pathway in porcine oocyte maturation [ Cell Commun Signal, 2025, 23(1):1] PubMed: 39748238
BMP, MEK, and WNT inhibition with NGN2 expression for rapid generation of hiPSC-derived neurons amenable to regional patterning [ Stem Cell Reports, 2025, 20(7):102539] PubMed: 40541177
Expression of genes involved in thyroid hormone action in human induced pluripotent stem cells during differentiation to insulin-producing cells: Effects of iopanoic acid on differentiation [ Mol Cell Endocrinol, 2025, 599:112490] PubMed: 39921130
Targeting endothelial PDGFR-β facilitates angiogenesis-associated bone formation through the PAK1/NICD axis [ J Cell Physiol, 2024, 10.1002/jcp.31291] PubMed: 38721633
Xenogenic Engraftment of Human-Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Pancreatic Islet Cells in an Immunosuppressive Diabetic Göttingen Mini-Pig Model [ Cell Transplant, 2024, 33:9636897241288932] PubMed: 39401129
Novel Anti-B-cell Maturation Antigen Alpha-Amanitin Antibody-drug Conjugate HDP-101 Shows Superior Activity to Belantamab Mafodotin and Enhanced Efficacy in Deletion 17p Myeloma Models [ Res Sq, 2024, rs.3.rs-3843028] PubMed: 38260385
A precision oncology-focused deep learning framework for personalized selection of cancer therapy [ bioRxiv, 2024, 2024.12.12.628190] PubMed: 39763776

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