RMC-4550

RMC-4550 inhibe la SHP2 humana purificada y activada de longitud completa con una IC50 de 1,55 nM, y tiene una IC50 celular de 39 nM en células PC9 con una lectura de pERK. Este compuesto no tiene actividad inhibidora detectable hasta 10 µM contra el dominio catalítico de SHP2, un panel de 14 phosphatases de proteínas adicionales y un panel de 468 quinasas de proteínas. Exhibe una baja a moderada depuración intrínseca in vitro entre especies (3,6-24 µL/min/millón de células) en hepatocitos, una alta permeabilidad pasiva (458 nm/s) y una relación de eflujo de 1[1].

RMC-4550 tiene una biodisponibilidad moderada a alta y una vida media adecuada para la administración oral una vez al día. En el modelo de xenoinjerto de cáncer de esófago humano KYSE-520 impulsado por EGFR, este compuesto tiene una eficacia dependiente de la dosis consistente con la modulación del objetivo, evaluada por la inhibición de phospho-ERK en tumores. Es bien tolerado en dosis que lograron una eficacia máxima y sostenida en este modelo[1].

• Líneas celulares

  HEK-293 cells

• Concentraciones

  --

• Tiempo de incubación

  1 h

• Método

  30,000 HEK-293 cells per well are plated in 96-well plates in Biotin-free RPMI supplemented with 0.1% fetal bovine serum, 0.02% bovine serum albumin. Cells are treated with serial 3-fold dilutions of RMC-4550 diluted in biotin-free media supplemented with 0.02% bovine serum albumin (final DMSO concentration equivalent to 0.1%) for one hour. For the final 5 minutes of drug treatment, cells are stimulated with 50 ng/mL EGF, lysed and subjected to ERK1/2 phosphorylation analysis.

• Modelos animales

  Female (6-8 week old) athymic nude mice implanted with NCI-H358 (Balb/c strain background) or MIA PaCa-2 (NCR nude strain background) tumor cells subcutaneously in the flank

• Dosificaciones

  3-60 mg/kg

• Administración

  PO