Zelavespib (PU-H71)

N.º de catálogoS8039 Lote:S803901

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Datos técnicos

Fórmula

C₁₈ H₂₁ I N₆ O₂ S

Peso molecular

512.37

Número CAS

873436-91-0

Solubilidad (25°C)*

In vitro

DMSO

100 mg/mL (195.17 mM)

Ethanol

100 mg/mL (195.17 mM)

Water

34 mg/mL (66.35 mM)

In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)

Homogeneous suspension

CMC-NA

≥5mg/ml

Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.

* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción

Zelavespib (PU-H71, NSC 750424) es un potente y selectivo inhibidor de HSP90 con un IC50 de 51 nM. Este compuesto se encuentra en Fase 1.

Objetivos

HSP90

51 nM

In vitro

Zelavespib (PU-H71) (1 μM) suprime potentemente el crecimiento de las líneas celulares de cáncer de mama triple negativo (TNBC) MDA-MB-468, MDA-MB-231 y HCC-1806 con un IC50 de 65, 140 y 87 nM, respectivamente. Mata el 80 %, 65 % y 80 % de la población inicial de células MDA-MB-468, MDA-MB-231 y HCC-1806, respectivamente. Este compuesto (0,25–1 μM) induce una degradación o inactivación dependiente de la dosis de moléculas impulsoras de tumores, incluyendo EGFR, IGF1R, HER3, c-Kit, Raf-1 y Akt. El tratamiento durante 24 h con 1 μM de PU-H71, aumenta el porcentaje de células en fase G2-M de MDA-MB-468 al 69 %, mediado por la reducción en la expresión de CDK1 y Chk1. Induce apoptosis en TNBC en parte por inactivación y regulación a la baja de Akt y Bcl-xL. Conduce a una reducción mediada por el proteasoma en los niveles de IRAK-1 y TBK1, lo que resulta en una reducción de aproximadamente el 84 % y el 90 % de la actividad de NF-κB en células MDA-MB-231 tratadas con 0,5 y 1 μM de PU-H71, respectivamente. Contiene notablemente la invasión de células MDA-MB-231, con una supresión del 90 % a 1 μM. A 2,5 μM, genera estrés del retículo endoplásmico (RE) y activa la respuesta a proteínas desplegadas (UPR) como lo demuestran el empalme del ARNm de XBP1 (2,3 veces) y la regulación al alza de la expresión de proteínas Grp94 (3,7 veces), Grp78 (4,9 veces) y CHOP (48 veces) y la expresión del ARNm de ATF4 (1,8 veces). A 1 μM, induce la vía mitocondrial de apoptosis en células HeLa, mediada por caspasa pero no por activación de calpaína. En respuesta al estrés del RE inducido por PU-H71, la apoptosis se desencadena en células de melanoma, cuello uterino, colon, hígado y pulmón, pero no en fibroblastos humanos normales. Es capaz de inducir apoptosis superando la resistencia conferida por Bcl-2. A 30 nM, reduce significativamente la actividad (60 % de reducción) y expresión de NOS2 en astrocitos estimulados con LI (1 μg/mL de LPS y 5 ng/mL de IFN γ) mediante la inhibición de la activación del elemento NF-κB. Muestra efectos similares en células microgliales que en astrocitos, con 50 nM de PU-H71 necesarios para reducir significativamente la liberación de nitrito dependiente de LPS.

In vivo

S8039, administrado a 75 mg/kg a.d. en el modelo MDA-MB-231, induce una respuesta completa del 100 %, y los tumores se reducen a tejido cicatricial después de 37 días de tratamiento, acompañado de una reducción de muchas moléculas proliferativas y antiapoptóticas, es decir, una disminución del 80 %, 95 %, 99 %, 80 % y 65 % en EGFR, HER3, Raf-1, Akt y p-Akt, respectivamente. S8039 (75 mg/kg, 3 veces por semana) induce una inhibición del 96 % del crecimiento tumoral, acompañada de una reducción del 60 % en la proliferación de células tumorales, una disminución del 85 % en Akt activado asociado con la supervivencia y un alto potencial invasivo, y un aumento de 6 veces en la apoptosis.

Características

Inhibidor selectivo de HSP90 basado en purinas.

Protocolo (de referencia)

Ensayo de quinasa:^{^[1]}	Ensayo de unión a HSP90 Las mediciones se realizan en microplacas negras de 96 pocillos. Los lisados celulares se preparan rompiendo las membranas celulares mediante congelación a -70℃ y disolviendo el extracto celular en HFB [20 mM Hepes (K), pH 7,3, 50 mM KCl, 5 mM MgCl2, 20 mM Na2MoO4, 0,01 % Nonidet P-40] con inhibidores de proteasa y fosfatasa añadidos. Se registran curvas de saturación en las que la geldanamicina marcada fluorescentemente (Cy3B-GM) (3 nM) se trata con cantidades crecientes de lisados celulares. La cantidad de lisado que da como resultado lecturas de polarización (mP) correspondientes al 90 %-99 % de ligando unido se elige para el estudio de competición. Aquí, cada placa de 96 pocillos contiene 3 nM de Cy3B-GM, lisado celular (cantidades según lo determinado y normalizado al Hsp90 total según lo determinado por análisis de Western blot usando Hsp90 purificado de células HeLa como estándar) y el inhibidor de Hsp90 probado en un volumen final de 100 μL. La placa se deja durante 24 h en un agitador a 4 ℃, y se registran los valores de polarización de fluorescencia (FP) en mP. Los valores de EC50 para Zelavespib (PU-H71) se determinan como las concentraciones del competidor a las que se desplaza el 50 % del Cy3B-GM. Las mediciones de FP se realizan en un lector de microplacas Analyst GT.
Ensayo celular:^{^[1]}	Líneas celulares Human triple-negative breast cancers cell line MDA-MB-231 Concentraciones ~5μM Tiempo de incubación 3 days Método Exponentially growing MDA-MB-231 cells are seeded into black 96-well microtiter plates and incubated in medium containing either vehicle control (DMSO) or Zelavespib (PU-H71) for the indicated time at 37 ℃. Plates containing 3 replicate wells per assay condition are seeded at a density of 8×10³ cells for each cell line in 100 μL medium. After exposure of cells to this compound, plates are equilibrated to room temperature (20-25 ℃) for approximately 30 min, and 100 μL CellTiter-Glo reagent are added to each well. Plates are mixed for 2 min on an orbital shaker and then incubated for 15 min to 2 h at room temperature. The luminescence signal in each well is measured in an Analyst GT microplate reader.
Estudio en animales:^{^[1]}	Modelos animales Human triple-negative breast cancers xenografts MDA-MB-231 Dosificaciones 75 mg/kg Administración i.p. on an alternate day schedule

Referencias

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19416831/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23485394/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23123171/

Validación de productos por parte del cliente

: Datos de [ , , Cell, 2017, 168(5):856-866 ]

Sellecks Zelavespib (PU-H71) Ha sido citado por 18 Publicaciones

A patient-derived T cell lymphoma biorepository uncovers pathogenetic mechanisms and host-related therapeutic vulnerabilities [ Cell Rep Med, 2025, S2666-3791(25)00102-8]	PubMed: 40147445
In Vivo Visualization and Quantification of Brain Heat Shock Protein 90 with [11C]HSP990 in Healthy Aging and Neurodegeneration [ J Nucl Med, 2025, jnumed.124.268961]	PubMed: 40306968
BCL2 drives castration resistance in castration-sensitive prostate cancer by orchestrating reciprocal crosstalk between oncogenic pathways [ Cell Rep, 2025, 44(6):115779]	PubMed: 40448998
Radiosynthesis and Evaluation of [18F]FEHSP990 as Novel PET Tracer for Hsp90 PET Imaging [ J Labelled Comp Radiopharm, 2025, 68(4):e4144]	PubMed: 40219580
Small molecule inhibitor targeting the Hsp70-Bim protein-protein interaction in estrogen receptor-positive breast cancer overcomes tamoxifen resistance [ Breast Cancer Res, 2024, 26(1):33]	PubMed: 38409088
Epichaperome Inhibition by PU-H71-Mediated Targeting of HSP90 Sensitizes Glioblastoma Cells to Alkylator-Induced DNA Damage [ Cancers (Basel), 2024, 16(23)3934]	PubMed: 39682123
High CD142 Level Marks Tumor-Promoting Fibroblasts with Targeting Potential in Colorectal Cancer [ Int J Mol Sci, 2023, 24(14)11585]	PubMed: 37511344
Radiosynthesis and preclinical evaluation of [11C]SNX-ab as an Hsp90α,β isoform-selective PET probe for in vivo brain and tumour imaging [ EJNMMI Radiopharm Chem, 2023, 8(1):2]	PubMed: 36715827
Development of a First-in-Class Small-Molecule Inhibitor of the C-Terminal Hsp90 Dimerization [ ACS Cent Sci, 2022, 8(5):636-655]	PubMed: 35647282
BCL-xL inhibition potentiates cancer therapies by redirecting the outcome of p53 activation from senescence to apoptosis [ Cell Rep, 2022, 41(12):111826]	PubMed: 36543138

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