PRT062607 (P505-15) HCl

N.º de catálogoS8032 Lote:S803201

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Datos técnicos

Fórmula

C19H23N9O.HCl
Peso molecular 429.91 Número CAS 1370261-97-4
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 86 mg/mL (200.04 mM)
Water 86 mg/mL (200.04 mM)
Ethanol Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción PRT062607 (P505-15, BIIB057, PRT-2607) HCl es un novedoso inhibidor de Syk altamente selectivo con una IC50 de 1 nM en ensayos libres de células, >80 veces más selectivo para Syk que para Fgr, PAK5, Lyn, FAK, Pyk2, FLT3, MLK1 y Zap70.
Objetivos
Syk
(Cell-free assay)		 FGR
(Cell-free assay)		 MLK1
(Cell-free assay)		 PYK2
(Cell-free assay)		 YES
(Cell-free assay)		 Ver más
1 nM 81 nM 88 nM 108 nM 123 nM
In vitro La actividad anti-SYK de PRT062607 (P505-15) es al menos 80 veces mayor que su afinidad por otras quinasas. al menos 80 veces mayor que su afinidad por otras quinasas. PRT062607 inhibe potentemente la señalización y activación de células B mediada por el receptor de antígeno de células B (IC50 0,27 y 0,28 μM, respectivamente) y la degranulación de basófilos mediada por el receptor Fcε 1 (IC50 0,15 μM). PRT062607 inhibe la secreción dependiente de BCR de las quimiocinas CCL3 y CCL4 por células de LLC, y la migración de células leucémicas hacia las quimiocinas de homing tisular CXCL12, CXCL13, y debajo de las células estromales. PRT062607 además inhibe la fosforilación de Syk y de la quinasa regulada por señal extracelular después del desencadenamiento del BCR.
In vivo La relación farmacocinética/farmacodinámica predijo que se mantiene una supresión del 70% de Syk en ratones durante un período de 24 horas después de una dosis de 30 mg/kg. A 15 mg/kg, la inhibición de Syk oscila entre el 7,5% (Cmin) y el 78,4% (Cmax) con una inhibición promedio del 67% durante 24 horas. La administración oral de PRT062607 produjo actividad antiinflamatoria dosis-dependiente en dos modelos de roedores con artritis reumatoide. Se observó una eficacia estadísticamente significativa a concentraciones que suprimieron específicamente la actividad de Syk en un 67%.

Protocolo (de referencia)

Ensayo de quinasa:

[1]
  • ensayo de transferencia de energía de resonancia de fluorescencia (FRET)

    La extensión de la fosforilación del sustrato por Syk se mide en presencia de varias concentraciones de PRT062607. La actividad de Syk se determina mediante un anticuerpo fluorescente específico para la tirosina fosforilada utilizando el aumento de FRET. Se prueban doce concentraciones para la respuesta a la dosis. La especificidad y potencia de la inhibición de la quinasa se determinan mediante la evaluación de PRT062607 en el panel KinaseProfiler de Millipore de 270 ensayos de quinasas purificadas independientes. Para la elaboración de perfiles, PRT062607 se prueba por duplicado a dos concentraciones con una concentración fija de ATP. Posteriormente, las determinaciones de IC50 utilizando los ensayos radiactivos se llevan a cabo a una concentración de ATP optimizada para cada quinasa individual. Todos los ensayos enzimáticos de incorporación de ATP radiactivo se realizan en Millipore.
Ensayo celular:

[1]
  • Líneas celulares

    Syk-dependent BaF3 cell

  • Concentraciones

    ~6 μM

  • Tiempo de incubación

    3 days

  • Método

    CellTiter Glo
Estudio en animales:

[1]
  • Modelos animales

    Mouse Collagen Antibody-Induced Arthritis Model

  • Dosificaciones

    5, 15, 30 mg/kg, b.i.d.

  • Administración

    Oral

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22040680/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22362000/

Validación de productos por parte del cliente

Dectin-1 is involved in activation of NLRP3-inflammasome by Malassezia spp. IL-1b secretion from mature human mono-DCs incubated with Syk-inhibitors (piceatannol, R406 or P505), 1 h prior to exposure to medium, MSU, b-glucan, nigericin or live M. furfur (MOI = 10) was determined after 6 h by ELISA.

Datos de [ Exp Dermatol , 2014 , 23(12), 884-9 ]

Ptpn6fl/fl and Inpp5dfl/fl ALL cells carrying 4-OHT-inducible Cre (Cre) or an empty vector were pre-treated with PRT062607 (2.5 µmol/L) for 2 days. Deletion of Ptpn6 (i) or Inpp5d (j) was induced by addition of 4-OHT and relative changes of GFP1 cells were monitored by flow cytometry.

Datos de [ , , Nature, 2015, 521(7552): 357-61 ]

ALL cells were treated with vehicle, PRT (2.5 µmol/L), 3AC (7.5 µmol/L) alone, or pre-treated with PRT for 2 days, after which 3AC was added. Viability was monitored by flow cytometry.

Datos de [ , , Nature, 2015, 521(7552): 357-61 ]

B cells were stimulated by irradiated CD40L+ L cells. Left: Forward scatter vs. BrdU incorporation analysis (day 5) in the gated CD19+ CLL cells. The distribution of cells with high FSC (blasts, right quadrants) and proliferation (BrdU+, upper quadrants) are shown. Right panel: gated CD19+ CLL cells, stimulated by CD40L in the presence of DMSO or R406 (5 or 50μM). Blastogenesis (%) was calculated by subtracting unstimulated background: stimulated CLL cells [upper right (UR) + lower right (LR) quadrants] – unstimulated CLL cells [UR+LR]. Proliferation (%): stimulated CLL cells [upper left (UL) + upper right (UR)] quadrants)-unstimulated CLL cells [UL+UR]. Wilcoxon signed-rank test, n=10, P<0.006 for all comparisons in (D); no significant differences in (E) (n=10).

Datos de [ , , Haematologica, 2016, 101(2):e59-62. ]

Sellecks PRT062607 (P505-15) HCl Ha sido citado por 51 Publicaciones

Neuronal Reg3β/macrophage TNF-α-mediated positive feedback signaling contributes to pain chronicity in a rat model of CRPS-I [ Sci Adv, 2025, 11(31):eadu4270] PubMed: 40749060
Identification and structural characterization of small molecule inhibitors of PINK1 [ Sci Rep, 2024, 14(1):7739] PubMed: 38565869
TLR7/8 stress response drives histiocytosis in SLC29A3 disorders [ J Exp Med, 2023, 220(9)e20230054] PubMed: 37462944
Neuronal C-Reactive Protein/FcγRI Positive Feedback Proinflammatory Signaling Contributes to Nerve Injury Induced Neuropathic Pain [ Adv Sci (Weinh), 2023, 10(10):e2205397] PubMed: 36727833
Protease-activated receptors and glycoprotein VI cooperatively drive the platelet component in thromboelastography [ J Thromb Haemost, 2023, 21(8):2236-2247] PubMed: 37068592
YES1 Kinase Mediates the Membrane Removal of Rescued F508del-CFTR in Airway Cells by Promoting MAPK Pathway Activation via SHC1 [ Biomolecules, 2023, 13(6)949] PubMed: 37371529
Integrative analysis of drug response and clinical outcome in acute myeloid leukemia [ Cancer Cell, 2022, S1535-6108(22)00312-9] PubMed: 35868306
Proteogenomics refines the molecular classification of chronic lymphocytic leukemia [ Nat Commun, 2022, 13(1):6226] PubMed: 36266272
Drug-microenvironment perturbations reveal resistance mechanisms and prognostic subgroups in CLL [ Mol Syst Biol, 2022, 18(8):e10855] PubMed: 35959629
Listeria toxin promotes phosphorylation of the inflammasome adaptor ASC through Lyn and Syk to exacerbate pathogen expansion [ Cell Rep, 2022, 38(8):110414] PubMed: 35196496

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