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In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble. * Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes. * Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)
Preparación de soluciones madre
Actividad biológica
Descripción
PRN1371 es un inhibidor de la cinasa FGFR1-4 covalente irreversible, con IC50s de 0,6, 1,3, 4,1, 19,3 y 8,1 nM para FGFR1, 2, 3, 4 y CSF1R, respectivamente.
Objetivos
FGFR1 (Cell-free assay)
FGFR2 (Cell-free assay)
FGFR3 (Cell-free assay)
CSF1R (Cell-free assay)
FGFR4 (Cell-free assay)
0.6 nM
1.3 nM
4.1 nM
8.1 nM
19.3 nM
In vitro
PRN1371 es un inhibidor nanomolar irreversible de FGFR1-4. Este compuesto presenta un perfil único de alta potencia bioquímica y celular (FGFR1 IC50 = 0,6 nM, SNU16 IC50 = 2,6 nM), un compromiso prolongado con el objetivo (ocupación de FGFR1 24 h = 96 %), una inhibición de hERG <30 % a 1 μM, y una buena estabilidad ADME predicha con reactividad BME Kd>100 μM. Este químico mantuvo una alta ocupación de FGFR1 con solubilidad mejorada y excepcional biodisponibilidad oral.
In vivo
Un estudio PK intravenoso (2 mg/kg) de PRN1371 en ratas mostró un aclaramiento rápido (Cl = 160 ml/min/kg), sin embargo, la administración oral (20 mg/kg) demostró una alta exposición oral (AUC = 4348 h·ng/mL) y una vida media razonable (t1/2 = 3,8 h). Los estudios de PK de este compuesto en ratas, perros y monos cinomolgos mostraron un aclaramiento intravenoso rápido en todas las especies; sin embargo, hubo grandes diferencias entre especies en la exposición oral y la biodisponibilidad para el mono en comparación con la rata y el perro. En la rata, la alta exposición tras la dosificación oral (p. ej., Cmax = 1785 ng/mL, AUC = 4348 ng·h/mL) y una biodisponibilidad (F) >100 % sugirieron una buena absorción y saturación parcial de los mecanismos de aclaramiento con la dosis de 20 mg/kg. Exclusivamente en la rata, existe una gran diferencia en la vida media entre las vías de administración intravenosa (t1/2 = 0,8 h) y oral (t1/2 = 3,8 h), lo que también indica una posible saturación de un mecanismo de aclaramiento tras la administración oral. En los perros, la misma formulación de suspensión de metilcelulosa utilizada para la rata dio una baja absorción oral y biodisponibilidad (F < 15 %). En el modelo de ratón de xenoinjerto de cáncer gástrico SNU16, este compuesto indujo una reducción dosis-dependiente del volumen tumoral y hasta un 68 % de inhibición del crecimiento tumoral a la dosis más alta de 10 mg/kg b.i.d. después de 27 días de tratamiento. Todas las dosis fueron bien toleradas sin pérdida significativa de peso corporal.
Human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) were incubated in media supplemented with 10% FBS and seeded at 30 000 cells per well in a 96-well plate overnight. HUVECs were then transferred into serum free media 1 h before compound treatment. A concentration series of this compound was added to cells and incubated for 1 h at 37 °C. Cells were then stimulated with either 50 ng/mL of FGF2 or 50 ng/mL of VEGF for 10 min. Ice cold PBS was added to stop the reaction, and cells were washed three times to remove media. ERK phosphorylation is determined.
Sellecks PRN1371 Ha sido citado por 2 Publicaciones
Molecular Interaction of Soluble Klotho with FGF23 in the Pathobiology of Aortic Valve Lesions Induced by Chronic Kidney Disease
[ Int J Biol Sci, 2024, 20(9):3412-3425]
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