Bimiralisib (PQR309)

N.º de catálogoS8738 Lote:S873802

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Datos técnicos

Fórmula

C17H20F3N7O2
Peso molecular 411.38 Número CAS 1225037-39-7
Solubilidad (25°C)* In vitro  
 
 
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Actividad biológica

Descripción Bimiralisib (PQR309) es un nuevo inhibidor dual PI3K/mTOR con penetración cerebral y actividad antilinfoma in vitro e in vivo. Muestra una excelente selectividad frente a quinasas lipídicas relacionadas con PI3K, quinasas proteicas y dianas no relacionadas.
Objetivos
PI3Kα
(Cell-free assay)		 PI3Kβ
(Cell-free assay)		 mTOR
(Cell-free assay)		 PI3Kγ
(Cell-free assay)		 PI3Kδ
(Cell-free assay)
1.5 nM(Kd) 11 nM(Kd) 12 nM(Kd) 25 nM(Kd) 25 nM(Kd)
In vitro

Bimiralisib (PQR309) muestra actividad in vitro con un valor de IC50 medio de 233 nmol/L (IC del 95 %, 174-324 nmol/L) en la mayoría de las líneas celulares de linfoma probadas (dosis crecientes, 72 horas). La detención de la proliferación se debe principalmente a la detención del ciclo celular con un bloqueo en G1 más que a la apoptosis, limitada a solo 2/7 líneas celulares. Es más activo en líneas celulares de linfoma de células B (DLBCL, MCL, CLL y SMZL) que en el ALCL derivado de células T. Este compuesto inhibe la señalización de PI3K/mTOR en líneas celulares de linfoma. Tiene actividad antilinfoma in vitro e in vivo como agente único y en combinación. 
In vivo

Bimiralisib (PQR309) está disponible por vía oral, atraviesa la barrera hematoencefálica y mostró parámetros farmacocinéticos favorables en ratones, ratas y perros. Muestra poca depuración cuando se expone a microsomas hepáticos de rata, perro y humanos, con un recambio más rápido en microsomas hepáticos de ratón, donde el 40 % del compuesto se eliminó en 30 min. En ratones hembra, las concentraciones plasmáticas dependieron de la vía de administración del fármaco, lo que resultó en semividas de aproximadamente 13-36 min para la administración oral frente a 9-10 min para la administración intravenosa. Este compuesto muestra una excelente biodisponibilidad oral (>50 %). Los perros Beagle macho, expuestos a 10 mg/kg por vía oral, mostraron concentraciones plasmáticas máximas del fármaco Cmax de 583 ng/mL (aproximadamente 1,5 μM) después de 60-90 min y una semivida de >7 h, lo que resulta en niveles de fármaco de aproximadamente 0,38 μM (150 ng/mL) después de 24 h. La biodisponibilidad oral en perros Beagle macho se estimó en 23 %. En conjunto, los estudios de PK en los tres modelos (ratón CD-1 hembra, ratas Sprague-Dawley hembra, perro Beagle macho) muestran una rápida absorción y una buena biodisponibilidad oral. Demuestra eficiencia en la inhibición de la proliferación en líneas celulares tumorales (células de cáncer de próstata PC3) y un modelo de xenoinjerto de rata (modelo de xenoinjerto PC3).

Protocolo (de referencia)

Ensayo celular:

[1]
  • Líneas celulares

    lymphoma cell lines

  • Concentraciones

    500 nmol/L

  • Tiempo de incubación

    72 h

  • Método

    --
Estudio en animales:

[2]
  • Modelos animales

    female CD-1 mice, female Sprague-Dawley rats, and male Beagle dogs

  • Dosificaciones

    5 mg/kg (i.v) or 10 mg/kg (oral)

  • Administración

    by either a single intravenous bolus or a single oral application

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29066507/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28829592/

Sellecks Bimiralisib (PQR309) Ha sido citado por 5 Publicaciones

PQR309, a dual PI3K/mTOR inhibitor, synergizes with gemcitabine by impairing the GSK-3β and STAT3/HSP60 signaling pathways to treat nasopharyngeal carcinoma [ Cell Death Dis, 2024, 15(3):237] PubMed: 38555280
Resistance to PI3κδ inhibitors in marginal zone lymphoma can be reverted by targeting the IL-6/PDGFRA axis [ Haematologica, 2022, 10.3324/haematol.2021.279957] PubMed: 35484662
Functional impact and targetability of PI3KCA, GNAS, and PTEN mutations in a spindle cell rhabdomyosarcoma with MYOD1 L122R mutation [ Cold Spring Harb Mol Case Stud, 2022, 8(1)a006140] PubMed: 35012940
Synergism between the phosphatidylinositol 3-kinase p110β isoform inhibitor AZD6482 and the mixed lineage kinase 3 inhibitor URMC-099 on the blockade of glioblastoma cell motility and focal adhesion formation [ Cancer Cell Int, 2021, 21(1):24] PubMed: 33407478
PI3K/mTORC1/2 inhibitor PQR309 inhibits proliferation and induces apoptosis in human glioblastoma cells. [ Oncol Rep, 2020, 43(3):773-782] PubMed: 32020210

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