Gedatolisib (PKI-587)

N.º de catálogoS2628 Lote:S262805

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Datos técnicos

Fórmula

C32H41N9O4
Peso molecular 615.73 Número CAS 1197160-78-3
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 2 mg/mL (3.24 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción Gedatolisib (PKI-587) es un potente inhibidor dual de PI3Kα, PI3Kγ y mTOR con IC50 de 0,4 nM, 5,4 nM y 1,6 nM en ensayos sin células, respectivamente. Este compuesto se encuentra actualmente en Fase 2.
Objetivos
PI3Kα
(Cell-free assay)		 mTOR
(Cell-free assay)		 PI3Kγ
(Cell-free assay)
0.4 nM 1.6 nM 5.4 nM
In vitro Gedatolisib (PKI-587) muestra una potente actividad inhibidora contra PI3K-α, PI3K-γ y mTOR con IC50 de 0,4 nM, 5,4 nM y 1,6 nM, respectivamente. Además, también exhibe su potencia contra las formas mutantes más frecuentes de PI3Kα, en particular las H1047R y E545K con IC50 de 0,6 nM y 0,6 nM, respectivamente. Correlacionado con la supresión de la fosforilación de las proteínas de la vía de señalización PI3K/mTOR, este compuesto provoca la inhibición del crecimiento de células tumorales en las líneas celulares MDA-361 y PC3-MM2 con IC50 de 4 nM y 13,1 nM, respectivamente.
In vivo El tratamiento con Gedatolisib (PKI-587) a 25 mg/kg i.v. en ratones desnudos conduce a una baja depuración plasmática (7 (mL/min)/kg), un alto volumen de distribución (7,2 L/kg) y una larga semivida (14,4 horas). En el modelo de xenoinjerto MDA-361, produce una potente eficacia antitumoral con la dosis eficaz mínima (MED) de 3 mg/kg contra los tumores MDA-361 y la dosis única máxima tolerada (MTD) de 30 mg/kg. Mientras que en el modelo de xenoinjerto H1975 (carcinoma de pulmón no microcítico, EGFR mutante [L858R, T790M]), este compuesto a 25 mg/kg durante 7 semanas da como resultado una supervivencia del 90 % del grupo tratado.

Protocolo (de referencia)

Ensayo de quinasa:[1]
  • Ensayo de cinasa PI3K y mTOR

    Los ensayos enzimáticos se realizan en formato de polarización fluorescente (FP), adaptado del protocolo del kit de ensayo PI3K FP Echelon K-1100. Las PI3K humanas de clase I y los mutantes de PI3K-α (E545K y H1047R) se producen en Sf9 o se adquieren de Upstate Biotech. La GST-GRP1 (murina) se produce en Escherichia coli y se aísla mediante GST-Sepharose. Los tampones de ensayo son tampón de reacción [20 mM HEPES (pH 7,1), 2 mM MgCl2, 0,05 % CHAPS y 0,01 % β-mercaptoetanol] y tampón de parada/detección [100 mM HEPES (pH 7,5), 4 mM EDTA, 0,05 % CHAPS]. La reacción de FP se ejecuta durante 30 minutos a temperatura ambiente en 20 μL de tampón de reacción que contiene 20 μM de fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2), 25 μM de ATP y <4 % de DMSO. La reacción de FP se detiene con 20 μL de tampón de parada/detección (10 nM de sonda y 40 nM de GST-GRP), y después de 2 horas, los datos se recogen utilizando un lector de placas Envision. Los ensayos de rutina con FLAG-TOR purificado (FL y 3.5) se realizan en placas de 96 pocillos de la siguiente manera: Las enzimas se diluyen primero en tampón de ensayo de cinasa (10 mM Hepes (pH 7,4), 50 mM NaCl, 50 mM β-glicerofosfato, 10 mM MnCl2, 0,5 mM DTT, 0,25 μM microcistina LR y 100 μg/mL BSA). En cada pocillo, 12 μL de la enzima diluida se mezclan brevemente con 0,5 μL de inhibidor de prueba o vehículo de control dimetilsulfóxido (DMSO), siendo el inhibidor de prueba Gedatolisib (PKI-587). La reacción de la cinasa se inicia añadiendo 12,5 μL de tampón de ensayo de cinasa que contiene ATP y His6-S6K para dar un volumen de reacción final de 25 μL que contiene 800 ng/mL de FLAG-TOR, 100 μM de ATP y 1,25 μM de His6-S6K. La placa de reacción se incuba durante 2 horas (lineal a 1–6 horas) a temperatura ambiente con agitación suave y luego se termina añadiendo 25 μL de tampón de parada (20 mM Hepes (pH 7,4), 20 mM EDTA y 20 mM EGTA).
Ensayo celular:[1]
  • Líneas celulares

    MDA-361 and PC3-MM2

  • Concentraciones

    0-10 μM

  • Tiempo de incubación

    72 hours

  • Método

    Cells are plated in 96-well culture plates at about 3000 cells per well. One day following plating, Gedatolisib (PKI-587) is added to cells. Three days after treatment with this compound, viable cell densities are determined by measuring metabolic conversion (by viable cells) of the dye MTS, a previously established cell proliferation assay. For each assay, MTS and PMS stocks are freshly thawed and mixed (MTS/PMS, 20:1). The MTS/PMS mixture is then added to 96-well cell plates at 20 μL/well, and plates are incubated for 1 hour–2 hours in cell culture incubator. MTS assay results are read in a 96-well format plate reader by measuring absorbance at 490 nm. The effect of each treatment is calculated as a percentage of control cell growth obtained from vehicle-treated cells grown in the same culture plate.
Estudio en animales:[1]
  • Modelos animales

    MDA-361 and H1975 cells are injected subcutaneously into the nude mice.

  • Dosificaciones

    ≤30 mg/kg

  • Administración

    Administered via i.v.

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20166697/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22261591/

Validación de productos por parte del cliente

PI3K inhibitors promote apoptosis in checkpoint-defective cell lines. Two checkpoint-functional (A2058, D28) and three defective (HT144, D20, SKMel13) melanoma cell lines growth as tumour spheres as in Figure 4B were either untreated or treated with 5 uM PF-05212384 for 72 h, harvested and immunoblotted for pAkt Ser473.

Datos de [ Pigment Cell Melanoma Res , 2014 , 27(5), 813-21 ]

<p>After starved in serum-free medium for 24h,A549 cells incubated with the indicated concentrations of PKI-587 for 3h,followed by 20-minute stimolation of 100ng/ml EGF.</p>

, , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

Sellecks Gedatolisib (PKI-587) Ha sido citado por 31 Publicaciones

Efficacy of NAMPT inhibition in T-cell acute lymphoblastic leukemia [ PLoS One, 2025, 20(6):e0324443] PubMed: 40526635
Bypassing cisplatin resistance in Nrf2 hyperactivated head and neck cancer through effective PI3Kinase targeting [ bioRxiv, 2025, 2025.01.10.632413] PubMed: 39868226
AKT1 phosphorylation of cytoplasmic ME2 induces a metabolic switch to glycolysis for tumorigenesis [ Nat Commun, 2024, 15(1):686] PubMed: 38263319
A multiplex single-cell RNA-Seq pharmacotranscriptomics pipeline for drug discovery [ Nat Chem Biol, 2024, ] PubMed: 39482470
Assessments of prostate cancer cell functions highlight differences between a pan-PI3K/mTOR inhibitor, gedatolisib, and single-node inhibitors of the PI3K/AKT/mTOR pathway [ Mol Oncol, 2024, 10.1002/1878-0261.13703] PubMed: 39092562
Functional Assessments of Gynecologic Cancer Models Highlight Differences Between Single-Node Inhibitors of the PI3K/AKT/mTOR Pathway and a Pan-PI3K/mTOR Inhibitor, Gedatolisib [ Cancers (Basel), 2024, 16(20)3520] PubMed: 39456616
Selective Eradication of Colon Cancer Cells Harboring PI3K and/or MAPK Pathway Mutations in 3D Culture by Combined PI3K/AKT/mTOR Pathway and MEK Inhibition [ Int J Mol Sci, 2023, 24(2)1668] PubMed: 36675180
RECOVER identifies synergistic drug combinations in vitro through sequential model optimization [ Cell Rep Methods, 2023, 3(10):100599] PubMed: 37797618
In Vitro Angiogenesis Inhibition and Endothelial Cell Growth and Morphology [ Int J Mol Sci, 2022, 23(8)4277] PubMed: 35457095
Fibroblast-Induced Paradoxical PI3K Pathway Activation in PTEN-Competent Colorectal Cancer: Implications for Therapeutic PI3K/mTOR Inhibition [ Front Oncol, 2022, 12:862806] PubMed: 35719951

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