PKI-402

N.º de catálogoS2739 Lote:S273902

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Datos técnicos

Fórmula

C29H34N10O3
Peso molecular 570.65 Número CAS 1173204-81-3
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 0.5 mg/mL (0.87 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción PKI-402 es un potente inhibidor dual pan-PI3K/mTOR que se dirige a PI3Kα/β/γ/δ y mTOR con IC50 de 2 nM/7 nM/16 nM/14 nM y 3 nM, respectivamente; este compuesto también es potente contra los mutantes E545K y H1047R de PI3Kα.
Objetivos
PI3Kα
(Cell-free assay)		 mTOR
(Cell-free assay)		 PI3Kβ
(Cell-free assay)		 PI3Kδ
(Cell-free assay)		 PI3Kγ
(Cell-free assay)
2 nM 3 nM 7 nM 14 nM 16 nM
In vitro Equivalente a la IC50 para PI3Kα de tipo salvaje, PKI-402 inhibe los mutantes E545K y H1047R de PI3Kα con una IC50 de 3 nM. En un panel de 236 quinasas de proteínas humanas, este compuesto solo muestra actividad inhibidora contra C-Raf y B-Raf con una IC50 de 7 μM, y muestra poca actividad contra todas las demás quinasas con una IC50 de > 10 μM. Inhibe el crecimiento de líneas celulares tumorales humanas con una IC50 de 6-349 nM. Consistentemente, este químico inhibe la fosforilación de las proteínas efectoras de PI3K y mTOR, particularmente Akt fosforilado (p-Akt) en T308 y S473 con una IC50 de <10 nM y <30 nM, respectivamente. Inhibe la fosforilación tanto de p70S6K como de 4EBP1 con una IC50 de <10 nM. Este inhibidor también bloquea la fosforilación de PRAS40 por Akt en T246 con una IC50 de <30 nM, e inhibe la fosforilación de ENOS por Akt en S1177 y de GSK3α/GSK3β en S9/S21 con una IC50 de <10 nM. En MDAMB-361, una línea tumoral mamaria con PI3K-α mutante (E545K) y niveles elevados del receptor Her2, el tratamiento con este compuesto induce la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) escindida, un marcador de apoptosis. Menos del 10% de las células MDAMB-361 expuestas a él a 0,3 μM (o más) durante 24 horas permanecen viables.
In vivo Una dosis única de PKI-402 (100 mg/kg) suprime la fosforilación de Akt (en T308) e induce la PARP escindida en tumores MDA-MB-361. En tejido normal (corazón y pulmón), este compuesto tiene un efecto mínimo sobre la p-Akt, sin PARP escindida detectable. Consistentemente, este químico a 100 mg/kg (diariamente durante 5 días, una ronda) reduce el volumen tumoral inicial de 260 mm3 a 129 mm3 y previene la reaparición del tumor durante 70 días en MDA-MB-361. Inhibe significativamente el crecimiento de tumores A549 en ratones desnudos a 25 mg/kg y 50 mg/kg. Este compuesto a 100 mg/kg (diariamente durante 5 días, una ronda) provoca una reducción significativa (P < 0,01) en el crecimiento tumoral de U87MG.

Protocolo (de referencia)

Ensayo de quinasa:[1]
  • Ensayo en formato de polarización de fluorescencia

    Los ensayos enzimáticos se realizan en formato de polarización de fluorescencia (FP), adaptado del protocolo del kit de ensayo PI3K FP Echelon K-1100. El tampón de reacción del ensayo es 20 mM Hepes, pH 7,5, 2 mM MgCl2, 0,05% CHAPS y 0,01% βME. El tampón STOP/detección del ensayo es 100 mM Hepes, pH 7,5, 4 mM EDTA, 0,05% CHAPS. Los ensayos FP se realizan en placas fluoradas de polipropileno negro de 384 pocillos Nunc. La reacción FP se lleva a cabo en 20 μL de tampón de reacción que contiene 20 μM PIP2, 25 μM ATP y >4% de DMSO. La reacción se lleva a cabo durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se detiene con 20 μL de tampón STOP/detección que contiene 10 nM de sonda y 40 nM de GST-GRP. Las placas de ensayo se incuban durante 2 horas y la polarización de fluorescencia se mide en un lector de placas Perkin-Elmer Envision con filtros TAMRA-FP.
Ensayo celular:[1]
  • Líneas celulares

    MDA-MB-361, MDA-MB-468, T47D, MCF7, BT474, HT29, HCT116, DLD1, U87MG, H157, NCI-H460, A549, NCI-H1975, NCI-H1650, NCIH2170, KB, 786-0, A498, MIA-PaCa-2, and PC3

  • Concentraciones

    Dissolved in DMSO, final concentrations ~3 μM

  • Tiempo de incubación

    72 hours

  • Método

    Cell growth inhibition is determined using the CellTiter 96 Aqueous nonradioactive cell proliferation assay. This homogeneous colorimetric method determined the number of viable cells in proliferation assays. The assay is carried out in 96-well format, with cell number numbers per well being adjusted on the basis of growth characteristics of the various cell lines used. Assay end point data are quantitated after 72 hours of this compound exposure using a Victor2 V (Wallac) model 1420 multilabel HTS counter.
Estudio en animales:[1]
  • Modelos animales

    Female nude mice injected subcutaneously with MDA-361, U87MG, or A549 cells

  • Dosificaciones

    ~100 mg/kg/day

  • Administración

    Administered by i.v. route

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20371716/

Sellecks PKI-402 Ha sido citado por 6 Publicaciones

Stress granules affect the dual PI3K/mTOR inhibitor response by regulating the mitochondrial unfolded protein response [ Cancer Cell Int, 2024, 24(1):38] PubMed: 38238825
Venetoclax-Resistant MV4-11 Leukemic Cells Activate PI3K/AKT Pathway for Metabolic Reprogramming and Redox Adaptation for Survival [ Antioxidants (Basel), 2022, 11(3)461] PubMed: 35326111
Dual Inhibition of PI3K/Akt/mTOR Signaling Pathway in Leukemic Cell Lines Upregulates Long Non-Coding RNAs RNCR3, UCA1 and HULC [ Indian Journal of Pharmaceutical Sciences, 2022, 10.36468/pharmaceutical-sciences.spl.584] PubMed: none
PI3K/mTOR Dual Inhibitor PF-04691502 Is a Schedule-Dependent Radiosensitizer for Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors [ Cells, 2021, 10(5)1261] PubMed: 34065268
Expression of HYOU1 via Reciprocal Crosstalk between NSCLC Cells and HUVECs Control Cancer Progression and Chemoresistance in Tumor Spheroids [ Mol Cells, 2021, 44(1):50-62] PubMed: 33455947
Phosphatidyl inositol 3-kinase (PI3K)-mTOR inhibitor PKI-402 inhibits breast cancer induced osteolysis [Yuan G Cancer Lett, 2019, 443:135-144] PubMed: 30540926

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