PIM447 (LGH447) Hydrochloride

N.º de catálogoS7985 Lote:S798502

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Datos técnicos

Fórmula

C24H23F3N4O.HCl
Peso molecular 476.92 Número CAS 1210416-52-6
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 95 mg/mL (199.19 mM)
Ethanol 95 mg/mL (199.19 mM)
Water Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción PIM447 (LGH447) Hydrochloride es un novedoso inhibidor de la pan-PIM quinasa con valores de Ki de 6 pM, 18 pM y 9 pM para PIM1, PIM2 y PIM3, respectivamente. También inhibe GSK3β, PKN1 y PKCτ, pero con una potencia significativamente menor con una IC50 entre 1 y 5 μM (diferencial >105 veces en relación con la Ki en las PIM). PIM447 induce la apoptosis.
Objetivos
Pim1
(Cell-free assay)		 Pim3
(Cell-free assay)		 Pim2
(Cell-free assay)
6 pM(Ki) 9 pM(Ki) 18 pM(Ki)
In vitro La selectividad quinasa de PIM447 se determina primero en ensayos bioquímicos para un panel de 68 quinasas de proteínas diversas que incluían PIM2, así como 9 quinasas lipídicas. En este panel, solo PIM2 es significativamente inhibida por PIM447 con una IC50 de <0,003 μM, el rango de sensibilidad más bajo para el ensayo. PIM447 también inhibe GSK3β, PKN1 y PKCτ, pero con una potencia significativamente menor con una IC50 entre 1 y 5 μM (diferencial >105 veces en relación con la Ki en las PIM). La IC50 bioquímica para todas las demás quinasas probadas en este panel es >9 μM. En ensayos celulares de seguimiento de la inhibición de GSK3β, PIM447 se prueba hasta 20 μM y no es activo. PIM447 es citotóxico para las células de mieloma debido a la interrupción del ciclo celular y la inducción de apoptosis mediada por una disminución en los niveles de fosfo-Bad (Ser112) y c-Myc y la inhibición de la vía mTORC1. PIM447 también inhibe in vitro la formación y resorción de osteoclastos, regula a la baja las moléculas clave involucradas en estos procesos y altera parcialmente el anillo de F-actina, mientras que aumenta la actividad y mineralización de los osteoblastos.
In vivo Se observa una CL in vivo de baja a moderada para PIM447 en todas las especies, con valores de CL de 20, 28 y 8 mL/min/kg observados en ratones, ratas y perros, respectivamente. El volumen de distribución es consistentemente grande en todas las especies, con Vss de 5,3, 6,4 y 3,6 L/kg observados en ratones, ratas y perros, respectivamente. Además, PIM447 exhibe una alta biodisponibilidad oral en todas las especies, con un 84 %, 70 % y 71 % observado en ratones, ratas y perros, respectivamente. La estabilidad de PIM447 en plasma humano es alta, >90 % después de una incubación de 3 h, y la unión a proteínas plasmáticas humanas de PIM447 es del 95 %. Con la combinación de una potente actividad in vitro y una CL de baja a moderada, PIM447 demuestra una modulación diana in vivo (pS6RP), actividad antitumoral de agente único en un modelo de xenoinjerto de ratón KG-1 AML y propiedades farmacológicas adecuadas para el desarrollo. PIM447 reduce significativamente la carga tumoral y previene la pérdida ósea asociada al tumor en un modelo murino diseminado de mieloma humano.

Protocolo (de referencia)

Ensayo celular:

[1]
  • Líneas celulares

    KG-1 cells

  • Concentraciones

    0.05, 0.5, and 5 μM

  • Tiempo de incubación

    2 h

  • Método

    Following treatment of KG-1 cells with PIM447 for 2 h at the indicated concentrations, cells are lysed in RIPA buffer. Protein concentration is determined using a BCA assay, and 50 μg of lysate is separated by SDS-PAGE using 10% bis-Tris gels. Proteins are transferred onto 0.2 μm nitrocellulose membrane, and pS6RP/total S6RP are detected. Following incubation with secondary antibodies, antibody binding is detected using ECL Advance.
Estudio en animales:

[1]
  • Modelos animales

    KG-1 AML xenograft mouse model 

  • Dosificaciones

    30 or 100 mg/kg

  • Administración

    oral administration

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26505898/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27440267/

Validación de productos por parte del cliente

(H) MV4-11 cells were treated for 6 hours with or without 3 ng/ml BZM, 10 μM PF, or 3 μM PIM, as indicated, and analyzed.

Datos de [ , , Transl Oncol, 2018, 12(2):336-349 ]

Sellecks PIM447 (LGH447) Hydrochloride Ha sido citado por 21 Publicaciones

PIM1 drives lipid droplet accumulation to promote proliferation and survival in prostate cancer [ Oncogene, 2024, 43(6):406-419] PubMed: 38097734
PIM1 is a potential therapeutic target for the leukemogenic effects mediated by JAK/STAT pathway mutations in T-ALL/LBL [ NPJ Precis Oncol, 2024, 8(1):152] PubMed: 39033228
Inhibition of Pim kinases triggers a broad antiviral activity by affecting innate immunity and via the PI3K-Akt-mTOR axis the endolysosomal system [ Antiviral Res, 2024, 226:105891] PubMed: 38649071
The role of Pim-1 kinases in inflammatory signaling pathways [ Inflamm Res, 2024, 10.1007/s00011-024-01924-2] PubMed: 39079978
Nuclear transport surveillance of p53 by nuclear pores in glioblastoma [ Cell Rep, 2023, S2211-1247(23)00893-8] PubMed: 37552992
PIM1 phosphorylates ABI2 to enhance actin dynamics and promote tumor invasion [ J Cell Biol, 2023, 222(6)e202208136] PubMed: 37042842
Defining the Role of PIM in Regulating Cytoskeletal Dynamics and Tumor Cell Invasion in Hypoxia [ The University of Arizona., 2023, ] PubMed: None
Inhibition of PIM Kinases in DLBCL Targets MYC Transcriptional Program and Augments the Efficacy of Anti-CD20 Antibodies [ Cancer Res, 2021, canres.1023.2021] PubMed: 34625423
Inhibition of PIM Kinases in DLBCL Targets MYC Transcriptional Program and Augments the Efficacy of Anti-CD20 Antibodies [ Cancer Res, 2021, 81(23):6029-6043] PubMed: 34625423
PIM447 inhibits oncogenesis and potentiates cisplatin effects in hepatoblastoma [ J Pediatr Surg, 2021, S0022-3468(21)00173-1] PubMed: 33762119

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