PF-3758309

N.º de catálogoS7094 Lote:S709404

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Datos técnicos

Fórmula

C25H30N8OS
Peso molecular 490.62 Número CAS 898044-15-0
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 98 mg/mL (199.74 mM)
Ethanol 98 mg/mL (199.74 mM)
Water Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción PF-03758309 (PF-03758309) es un potente inhibidor de pirrolopirazol de PAK4, competitivo con ATP, con un Kd de 2,7 nM. Este compuesto es antiproliferativo e induce la apoptosis en un modelo tumoral HCT116.
Objetivos
PAK1
(Cell-free assay)		 PAK6
(Cell-free assay)		 PAK5
(Cell-free assay)		 PAK4
(Cell-free assay)		 PAK3
(Cell-free assay)		 Ver más
13.7 nM(Ki) 17.1 nM(Ki) 18.1 nM(Ki) 18.7 nM(Ki) 99 nM
In vitro

PF-3758309 es un potente (Kd = 2,7 nM), inhibidor de PAK4 competitivo con ATP, con un Ki de 18,7 nM. En las células, este compuesto inhibe la fosforilación del sustrato de PAK4 GEF-H1 (IC50 = 1,3 nM) y el crecimiento independiente del anclaje de un panel de líneas celulares tumorales (IC50 = 4,7 nM). También inhibe la acumulación endógena de pGEF-H1 en células HCT116. Este químico inhibe potentemente la proliferación celular (IC50 = 20 nM) y el crecimiento independiente del anclaje (IC50 = 27 nM) de células A549.

In vivo

PF-3758309 bloquea el crecimiento de múltiples xenoinjertos de tumores humanos, con un valor de EC50 plasmático de 0,4 nM en el modelo más sensible. Este compuesto es antiproliferativo e induce apoptosis en un modelo tumoral HCT116.

Características PF-3758309 es potente frente a una amplia gama de líneas celulares tumorales de diferentes tipos de tumores.

Protocolo (de referencia)

Ensayo de quinasa:

[1]
  • Ensayo celular de Fosfo-GEF-H1

    Las células TR-293-KDG se construyen a partir de células HEK293 transfectadas de forma estable con el dominio cinasa de PAK4 inducible por tetraciclina (aminoácidos 291-591) y GEFH1ΔDH marcado con HA expresado constitutivamente (aminoácidos 210-921). Las células TR-293-KDG se incuban durante 3 h con PF-3758309, se capturan en una placa recubierta con anticuerpo anti-HA, se detectan con un anticuerpo anti-fosfo-S810-GEF-H1 y se cuantifican con un conjugado de anticuerpo de peroxidasa de rábano picante-cabra anti-conejo.
Ensayo celular:

[1]
  • Líneas celulares

    HEK293T, HCT116, and SKOV3 cells

  • Concentraciones

    ~1 μM

  • Tiempo de incubación

    72 hours

  • Método

    A panel of cancer cell lines is used to test the potency of PF-3758309. On day 1, cells are plated on 384-well plates. Onday2, compounds are added to the cell culture. The cells are incubated with the compound for 3 days. On day 5, all media are aspirated from the wells. Dose-dependent effects of this compound on cell proliferation are quantified via the CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay, which is a homogeneous method of determining the number of viable cells in culture based on quantitation of the ATP present, an indicator of metabolically active cells. Proliferation data displayed for HEK293T, HCT116, and SKOV3 cells are measured using the Cyquant NF assay as specified by the manufacturer. Results for each drug are normalized to vehicle control and expressed as a percentage of maximum assay inhibition relative to Bleomycin. Error bars represent the SD from at least three experiments.
Estudio en animales:

[1]
  • Modelos animales

    Xenograft tumors in nude mice

  • Dosificaciones

    7.5-30 mg/kg BID

  • Administración

    p.o.

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20439741/

Validación de productos por parte del cliente

(C) MEF lysates treated with 10 μM PF-3758309 and DMSO as control were loaded in a PhosTag gel. Phospho- and dephospho-proteins (PAK6 and 14-3-3γ) were visualized using anti-PAK6 or anti-pSer560 antibody and anti-14-3-3γ or anti-pSer58. Protein loading was controlled by western blot using anti-PAK6 and anti-14-3-3γ antibodies.

Datos de [ , , Front Mol Neurosci, 2017, 10:417 ]

Western blot analysis of phosphorylation of ERK, Akt and p38 in lysates from SH-SY5Y and IMR-32 cells treated with serial concentrations of PF-3758309 for 24 h. The phosphorylation of ERK decreased upon PF-3758309 treatment in both cell lines, but no obvious change in the phosphorylation of Akt was observed. The phosphorylation of p38 was increased in the IMR-32 cells treated with PF-3758309, but no obvious change was noted in SH-SY5Y cells.

Datos de [ , , Oncol Rep, 2017, 38(5):2705-2716 ]

Western blot analysis of phosphorylation of ERK, Akt and p38 in lysates from SH-SY5Y and IMR-32 cells treated with serial concentrations of PF-3758309 for 24 h. The phosphorylation of ERK decreased upon PF-3758309 treatment in both cell lines, but no obvious change in the phosphorylation of Akt was observed. The phosphorylation of p38 was increased in the IMR-32 cells treated with PF-3758309, but no obvious change was noted in SH-SY5Y cells.

Datos de [ , , ONCOLOGY REPORTS, 2017, 38: 2705-2716 ]

Sellecks PF-3758309 Ha sido citado por 31 Publicaciones

Phosphoproteomics identifies determinants of PAK inhibitor sensitivity in leukaemia cells [ Cell Commun Signal, 2025, 23(1):135] PubMed: 40082888
Systematic investigation of chemo-immunotherapy synergism to shift anti-PD-1 resistance in cancer [ Nat Commun, 2024, 15(1):3178] PubMed: 38609378
FBXO28 suppresses liver cancer invasion and metastasis by promoting PKA-dependent SNAI2 degradation [ Oncogene, 2023, 42(39):2878-2891] PubMed: 37596321
FBXO28 suppresses liver cancer invasion and metastasis by promoting PKA-dependent SNAI2 degradation [ Oncogene, 2023, 10.1038/s41388-023-02809-0] PubMed: 37596321
Mechanism by Which PF-3758309, a Pan Isoform Inhibitor of p21-Activated Kinases, Blocks Reactivation of HIV-1 Latency [ Biomolecules, 2023, 13(1)100] PubMed: 36671485
Microphysiological model of PIK3CA-driven vascular malformations reveals a role of dysregulated Rac1 and mTORC1/2 in lesion formation [ Sci Adv, 2023, 9(7):eade8939] PubMed: 36791204
Targeting P21-activated kinase suppresses proliferation and enhances chemosensitivity in T-cell lymphoblastic lymphoma [ Blood Sci, 2023, 5(4):249-257] PubMed: 37941919
PAK4 inhibition significantly potentiates Gemcitabine activity in PDAC cells via inhibition of Wnt/β-catenin, p-ERK/MAPK and p-AKT/PI3K pathways [ Biochem Biophys Rep, 2023, 35:101544] PubMed: 37720313
PAK4 inhibition significantly potentiates Gemcitabine activity in PDAC cells via inhibition of Wnt/β-catenin, p-ERK/MAPK and p-AKT/PI3K pathways [ Biochem Biophys Rep, 2023, 10.1016/j.bbrep.2023.101544] PubMed: 37720313
Selective multi-kinase inhibition sensitizes mesenchymal pancreatic cancer to immune checkpoint blockade by remodeling the tumor microenvironment [ Nat Cancer, 2022, 3(3):318-336] PubMed: 35122074

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