OTS964

OTS964 inhibe el crecimiento de células TOPK-positivas con valores bajos de IC50 [A549 (31 nM), LU-99 (7,6 nM), DU4475 (53 nM), MDAMB-231 (73 nM), T47D (72 nM), Daudi (25 nM), UM-UC-3 (32 nM), HCT-116 (33 nM), MKN1 (38 nM), MKN45 (39 nM), HepG2 (19 nM), MIAPaca-2 (30 nM) y 22Rv1 (50 nM)], mientras que su efecto inhibidor del crecimiento contra células cancerosas HT29 TOPK-negativas es significativamente más débil, con un IC50 de 290 nM. Aunque este compuesto revela algún efecto supresor sobre las quinasas de la familia Src, la respuesta a este químico en estas células cancerosas no se correlaciona con la expresión de las quinasas de la familia Src c-Src, Fyn y Lyn, lo que apoya los efectos inhibidores del crecimiento de este compuesto dependientes de TOPK. La imagen de lapso de tiempo en células T47D muestra que el tratamiento con este agente induce defectos de citocinesis seguidos de apoptosis[1].

Aunque la administración del compuesto libre induce reacciones adversas hematopoyéticas (leucocitopenia asociada con trombocitosis), el fármaco administrado en una formulación liposomal provoca eficazmente la regresión completa de los tumores trasplantados sin mostrar ninguna reacción adversa en ratones. La inhibición de la actividad de TOPK con la formulación liposomal suprime el crecimiento tumoral mediante la inducción de defectos de citocinesis y la apoptosis subsiguiente. Aunque la administración oral de este compuesto causa cierta toxicidad hematopoyética, este es un efecto transitorio. Se produce la recuperación espontánea de la leucocitopenia y la eficacia anticancerígena del fármaco oral es similar a la de la formulación liposomal, la administración oral del fármaco puede resultar más práctica[1].

• Líneas celulares

  A549 cells, LU-99 cells, DU4475 cells, MDA-MB-231 cells, T47D cells, Daudi cells, UM-UC-3 cells, HCT-116 cells, MKN1 cells, MKN45 cells, HepG2 cells, MIAPaca-2 cells, 22Rv1 cells and HT29 cells

• Concentraciones

  --

• Tiempo de incubación

  72 h

• Método

  Cells (100 μl) are plated in 96-well plates at a certain density. The cells are allowed to adhere overnight before exposure to compounds for 72 hours at 37°C. Plates are read with a spectrophotometer at a wavelength of 450 nm. All assays are carried out in triplicate. After measuring IC50 values, we calculates the z scores to produce P values. After log transformation (base 10) of IC50 values (nM), the mean and SD are calculated for the log values of the IC50 for the 13 TOPK-positive cell lines.

• Modelos animales

  BALB/cSLC-nu/nu mice

• Dosificaciones

  40 mg/kg

• Administración

  i.v.