Oprozomib

N.º de catálogoS7049 Lote:S704903

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Datos técnicos

Fórmula

C25H32N4O7S
Peso molecular 532.61 Número CAS 935888-69-0
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 100 mg/mL (187.75 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción Oprozomib es un inhibidor oralmente biodisponible para la actividad CT-L del 20S proteasome β5/LMP7 con una IC50 de 36 nM/82 nM. Fase 1/2.
Objetivos
20S proteasome β5 20S proteasome LMP7
36 nM 82 nM
In vitro La actividad anti-MM de Oprozomib está asociada con la activación de caspasa-8, caspasa-9, caspasa-3 y PARP, así como con la inhibición de la migración de células MM y la angiogénesis.
In vivo Oprozomib ha demostrado una biodisponibilidad absoluta de hasta el 39% en roedores y perros. Es bien tolerado con la administración oral repetida a dosis que resultan en una inhibición del proteasome de >80% en la mayoría de los tejidos y provocó una respuesta antitumoral en múltiples modelos de xenoinjertos tumorales humanos y singénicos de ratón .

Protocolo (de referencia)

Ensayo de quinasa:[3]
  • Ensayo de unión al sitio activo basado en ELISA

    Las muestras (células lisadas u homogeneizados de tejido) se tratan durante 1 h a temperatura ambiente con la sonda de sitio activo biotinilada PR-584 (5-15 μM). Las muestras se desnaturalizan mediante la adición de SDS (0,9% final) y calentamiento a 100 °C durante 5 min. Las muestras desnaturalizadas se transfieren a una placa de filtro de 96 o 384 pocillos, se mezclan con perlas de estreptavidina-sefarosa (2,5-5 μL de perlas compactadas/pocillo) y se incuban durante 1 h a temperatura ambiente en un agitador de placas. Las perlas se lavan 5 veces con 100-200 μL/pocillo de tampón ELISA (PBS, 1% de albúmina sérica bovina, 0,1% de Tween-20) mediante filtración al vacío. Las perlas se incuban durante la noche a 4 °C en un agitador de placas con los siguientes anticuerpos que reconocen las seis subunidades catalíticas diluidos en tampón ELISA: β5, β1 y β2 diluidos 1:3000, LMP7 y LMP2 diluidos 1:5000 y MECL-1 diluido 1:1000. Las perlas se lavan 5 veces con 100-200 μL/pocillo de tampón ELISA y se incuban con anticuerpo secundario conjugado con HRP diluido 1:5000 en tampón ELISA y se incuban 2 h a temperatura ambiente en un agitador de placas. Las perlas se lavan 5 veces con 100-200 μL/pocillo de tampón ELISA y se desarrollan para la señal de quimioluminiscencia utilizando el sustrato Supersignal ELISA pico siguiendo las instrucciones del fabricante. La luminiscencia se mide en un lector de placas y se convierte a ng de proteasome o μg/ml de lisado mediante comparación con curvas estándar de 20S proteasome o lisado celular no tratado. Para los estudios de inhibidores de proteasome, los valores de unión de la sonda al sitio activo se expresan como el porcentaje de unión relativo a las células tratadas con DMSO.
Ensayo celular:[2]
  • Líneas celulares

    MM.1S, MM.1R, RPMI-8226, KMS12, INA-6, OPM-2, Dox-40

  • Concentraciones

    ~1 μM

  • Tiempo de incubación

    48 h

  • Método

    MTT assay
Estudio en animales:[1]
  • Modelos animales

    Non-Hodgkin’s lymphoma cell line RL xenograft, colorectal tumor cell line CT-26 xenograft

  • Dosificaciones

    30 mg/kg, twice weekly on days 1 and 2

  • Administración

    p.o.

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19348473/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20805366/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19525961/

Validación de productos por parte del cliente

The oprozomib-mediated inhibition of 20S proteasome activity exhibits slow-binding kinetics. (A) The effect of varying concentrations of oprozomib on the relative fluorescence increase due to the 20S proteasome-catalyzed hydrolysis of Suc-LLVY-AMC. Otherwise experimental conditions and comments are as in Fig. 3A above. (B) Plot of the pseudo-first order rate constant kobs calculated from curve fitting of progress curves to an equation describing slow-binding kinetics vs. the oprozomib concentration for the oprozomib-mediated inhibition of 20S proteasome activity. The solid straight line was linear-least squares calculated and yielded an apparent second order rate constant kon of (3.8 ± 0.2) × 103 M−1·s−1 from the slope. The calculated intercept was zero within its SE, consistent with slow-binding irreversible inhibition.

Datos de [ , , Archives of Biochemistry and Biophysics, 2018, 639:52-58 ]

Sellecks Oprozomib Ha sido citado por 21 Publicaciones

Dual inhibition of HSF1 and DYRK2 impedes cancer progression [ Biosci Rep, 2023, 43(1)BSR20222102] PubMed: 36622366
Proteasome inhibition as a therapeutic target for the fungal pathogen Cryptococcus neoformans [ Microbiol Spectr, 2023, 11(5):e0190423] PubMed: 37750732
Proteasome inhibition as a therapeutic target for the fungal pathogen Cryptococcus neoformans [ Microbiol Spectr, 2023, 10.1128/spectrum.01904-23] PubMed: 37750732
Mechanism of action of hepatitis B virus S antigen transport-inhibiting oligonucleotide polymer, STOPS, molecules [ Mol Ther Nucleic Acids, 2022, 27:335-348] PubMed: 35024245
Oral Proteasomal Inhibitors Ixazomib, Oprozomib, and Delanzomib Upregulate the Function of Organic Anion Transporter 3 (OAT3): Implications in OAT3-Mediated Drug-Drug Interactions [ Pharmaceutics, 2021, 13(3)314] PubMed: 33670955
Crosstalk between HSPA5 arginylation and sequential ubiquitination leads to AKT degradation through autophagy flux. [ Autophagy, 2020, 10.1080/15548627.2020.1740529] PubMed: 32164484
A Patient-Derived Cell Atlas Informs Precision Targeting of Glioblastoma [ Cell Rep, 2020, 32(2):107897] PubMed: 32668248
Proteasome inhibitors and Smac mimetics cooperate to induce cell death in Diffuse Large B-cell Lymphoma by stabilizing NOXA and triggering mitochondrial apoptosis. [ Int J Cancer, 2020, 10.1002/ijc.32976] PubMed: 32170726
Prolonged unfolded protein reaction is involved in the induction of chronic myeloid leukemia cell death upon oprozomib treatment [ Cancer Sci, 2020, 112(1):133-143] PubMed: 33067904
Charge transfer reaction mechanisms of epoxyketone and boronated peptides at glassy carbon and boron doped diamond electrodes [ J Electroanal Chem (Lausanne), 2020, 878:114733] PubMed: 33020701

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