NVP-CGM097

N.º de catálogoS7875 Lote:S787502

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Datos técnicos

Fórmula

C₃₈H₄₇ClN₄O₄

Peso molecular

659.26

Número CAS

1313363-54-0

Solubilidad (25°C)*

In vitro

DMSO

100 mg/mL (151.68 mM)

Ethanol

100 mg/mL (151.68 mM)

Water

Insoluble

In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)

Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution	5%DMSO 1 40%PEG300 2 5%Tween80 3 50%ddH2O Validado por los laboratorios Selleck. Si necesita ajustes en esta formulación, póngase en contacto con nuestro equipo de ventas para pruebas personalizadas.	5.000mg/ml (7.58mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 100 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Clear solution	5% DMSO 1 95% Corn oil Validado por los laboratorios Selleck. Si necesita ajustes en esta formulación, póngase en contacto con nuestro equipo de ventas para pruebas personalizadas.	0.830mg/ml (1.26mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 16.6 mg/ml clear DMSO stock solution to 950 μL of corn oil and mix evenly. The mixed solution should be used immediately for optimal results.

* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción

NVP-CGM097 es un inhibidor de MDM2 altamente potente y selectivo con un valor de Ki de 1,3 nM para hMDM2 en el ensayo TR-FRET. Se une al sitio de unión de p53 de la proteína Mdm2, interrumpiendo la interacción entre ambas proteínas, lo que lleva a una activación de la vía p53.

Objetivos

MDM2
(Cell-free assay)

1.7 nM

In vitro

La unión de NVP-CGM097 a MDM2 es dependiente de la especie. Se demostró que era selectivo para la interacción p53:MDM2 en comparación con la interacción p53:MDM4 (selectividad 1176 veces mayor) y la interacción Ras:Raf (selectividad 3000 veces mayor). Además, este compuesto no mostró actividad significativa contra las interacciones proteína-proteína Bcl-2:Bak, Bcl-2:Bad, Mcl-1:Bak, Mcl-1:NOXA, XIAP:BIR3 y c-IAP:BIR3. Fue capaz de redistribuir significativamente la p53 de tipo salvaje en el núcleo celular con una IC50 de 0,224 μM, lo que demuestra su capacidad para inhibir la interacción p53:MDM2 en células vivas. El tratamiento con este compuesto conduce a la translocación nuclear de p53, lo que resulta en la inhibición del crecimiento celular de manera dependiente de p53.

In vivo

Después de la administración intravenosa, el aclaramiento sanguíneo total (CL) de NVP-CGM097 fue de 5 mL/min/kg para el ratón, 7 mL/min/kg para la rata, 3 mL/min/kg para el perro y 4 mL/min/kg para el mono. Basado en los respectivos flujos sanguíneos hepáticos, este compuesto mostró un CL sanguíneo total bajo y consistente en todas las especies (5-10% del flujo sanguíneo hepático). La vida media terminal aparente (t1/2) fue larga en roedores y monos (6-12 h) pero comparativamente más larga en perros (20 h). Después de la dosificación oral, fue bien absorbido con un Tmax que ocurrió entre 1 y 4.5 h en todas las especies probadas. La biodisponibilidad oral (%F) fue alta en ratones, ratas y perros y moderada en monos. Este químico fue capaz de inhibir la interacción entre p53 y MDM2 y reactivar la vía p53 in vivo en un modelo de tumor humano SJSA-1 amplificado en MDM2. Se encontró que los niveles de ARNm de p21 aumentaron concomitantemente con los niveles del compuesto 1 en ratas portadoras de tumores dosificadas a 30 mg/kg. El tratamiento diario con este agente inhibió el crecimiento tumoral de SJSA-1 en ratas de manera dosis dependiente y significativa.

Protocolo (de referencia)

Ensayo celular:^{^[2]}	Líneas celulares Bon1 cells, NCI-H727 cells, Got1 cells Concentraciones 0.1 nM-2500 nM Tiempo de incubación 48 hrs, 96 hrs, 144 hrs or 216 hrs Método Cells were seeded in appropriate densities (Bon1 cells: 1500 cells/well, NCI-H727 cells: 2000 cells/well, Got1 cells: 50000 cells/well) into 96-well plates and grown for 24 hrs in complete medium containing serum/antibiotic. The next day, the cells were incubated with various concentrations of NVP-CGM097 (0.1 nM-2500 nM), 5-fluorouracil (100 nM-100 µM), streptozotocin (1 nM-100 µM), temozolomide (1 µM-1 mM), everolimus (10 nM) or octreotide (100 nM-10 µM) in 10 % FBS medium (antibiotic-free). After 48 hrs, 96 hrs, 144 hrs or 216 hrs the metabolic activity was measured with "Cell Titer 96 Aqueous One Solution" cell proliferation assay. The measurement was performed at 492 nm with an ELISA plate reader.
Estudio en animales:^{^[1]}	Modelos animales Sprague-Dawley rat Dosificaciones 1 mg/kg Administración i.v.

Ensayo celular:^{^[2]}

Líneas celulares
Bon1 cells, NCI-H727 cells, Got1 cells
Concentraciones
0.1 nM-2500 nM
Tiempo de incubación
48 hrs, 96 hrs, 144 hrs or 216 hrs
Método
Cells were seeded in appropriate densities (Bon1 cells: 1500 cells/well, NCI-H727 cells: 2000 cells/well, Got1 cells: 50000 cells/well) into 96-well plates and grown for 24 hrs in complete medium containing serum/antibiotic. The next day, the cells were incubated with various concentrations of NVP-CGM097 (0.1 nM-2500 nM), 5-fluorouracil (100 nM-100 µM), streptozotocin (1 nM-100 µM), temozolomide (1 µM-1 mM), everolimus (10 nM) or octreotide (100 nM-10 µM) in 10 % FBS medium (antibiotic-free). After 48 hrs, 96 hrs, 144 hrs or 216 hrs the metabolic activity was measured with "Cell Titer 96 Aqueous One Solution" cell proliferation assay. The measurement was performed at 492 nm with an ELISA plate reader.

Estudio en animales:^{^[1]}

Modelos animales
Sprague-Dawley rat
Dosificaciones
1 mg/kg
Administración
i.v.

Referencias

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26181851/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27871087/

Validación de productos por parte del cliente

: Datos de [ , , Carcinogenesis, 2013, 34(2):436-445. ]

Sellecks NVP-CGM097 Ha sido citado por 6 Publicaciones

BCL6 inhibition ameliorates ruxolitinib resistance in CRLF2-rearranged acute lymphoblastic leukemia [ Haematologica, 2022, 10.3324/haematol.2022.280879]	PubMed: 36005560
Autophagy augments the self-renewal of lung cancer stem cells by the degradation of ubiquitinated p53 [ Cell Death Dis, 2021, 12(1):98]	PubMed: 33468994
Preclinical Evaluation of Drug Combinations Identifies Co-Inhibition of Bcl-2/XL/W and MDM2 as a Potential Therapy in Uveal Melanoma [ Eur J Cancer, 2020, 126:93-103]	PubMed: 31927215
Basal Level p53 Suppresses Antiviral Immunity against Foot-and-Mouth Disease Virus [ Viruses, 2019, 11(8)]	PubMed: 31394868
Structural Insights into the Pharmacophore of Vinca Domain Inhibitors of Microtubules [Wang Y, et al. Mol Pharmacol, 2016, 89(2):233-42]	PubMed: 26660762
Novel pyrimidine-2,4-diamine derivative suppresses the cell viability and spindle assembly checkpoint activity by targeting Aurora kinases. [Salmela AL, et al. Carcinogenesis, 2013, 34(2):436-45]	PubMed: 23104179

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