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In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble. * Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes. * Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)
Preparación de soluciones madre
Actividad biológica
Descripción
Nazartinib (EGF816, NVS-816) es un inhibidor de EGFR covalente, irreversible y selectivo de mutantes que exhibe una potencia inhibidora nanomolar contra mt activadoras (L858R, ex19del) y T790M mt, con hasta 60 veces más selectividad sobre el EGFR de tipo salvaje (wt) in vitro.
Objetivos
mutant EGFR
0.031 μM(Ki)
In vitro
Nazartinib (EGF816) es un nuevo inhibidor de EGFR covalente, selectivo de mutantes, con actividad casi equipotente tanto en mutaciones oncogénicas (L858R y ex19del) como en mutaciones resistentes a T790M, y buena selectividad sobre EGFR WT. Inhibe potentemente las mutaciones de EGFR más comunes L858R, Ex19del y T790M in vitro. La actividad celular de este compuesto sobre mutantes de EGFR se evalúa utilizando tres líneas celulares bien caracterizadas, H3255, HCC827 y H1975, que albergan las mutaciones L858R, Ex19del y L858R/T790M, respectivamente. Después de la incubación con células durante 3 horas, muestra una potente inhibición de los niveles de pEGFR en H3255, HCC827 y H1975 con valores de EC50 de 5, 1 y 3 nmol/L, respectivamente. Los ensayos basados en células muestran que EGF816 es selectivo hacia los mutantes sobre EGFR WT.
In vivo
Nazartinib (EGF816) es bien tolerado y posee propiedades fisicoquímicas favorables y buena biodisponibilidad oral en ratones. Muestra un volumen de distribución moderado y una depuración baja a moderada en roedores (30% y 35% del flujo sanguíneo hepático de rata y ratón, respectivamente). En el perro, este compuesto muestra una depuración alta y un volumen de distribución alto. También demuestra actividad antitumoral en un modelo de mutante con inserción del exón 20. A niveles por encima de las dosis eficaces, su tratamiento conduce a una inhibición mínima del EGFR WT y es bien tolerado. En estudios de dosis única, proporciona una inhibición sostenida de la fosforilación de EGFR, consistente con su capacidad de unión irreversible. Este compuesto tiene una vida media más larga en humanos que en ratones y actualmente se está evaluando en ensayos clínicos de fase I/II en pacientes que albergan mutaciones de EGFR, incluida T790M.
Nazartinib (EGF816) and other compounds are serially diluted and transferred to H1975, H3255, HCC827, A431, and HaCaT cells after overnight incubation in 384-well plates, followed by a 3-hour incubation. These cells are maintained in RPMI media supplemented with antibiotics and 10% FBS, and kept in a 37°C, 5% CO₂ humidified incubator. HaCaT cells are stimulated with 10 ng/mL EGF (50 ng/mL EGF for A431) for 5 minutes. Cells are lysed in 1% Triton X-100 buffer containing protease and phosphatase inhibitors. Lysates are analyzed by sandwich ELISA utilizing goat anti-EGFR capture antibody, anti-phospho-EGFR(Y1173), and anti-rabbit HRP. Signal is measured by chemiluminescent detection.
Sellecks Nazartinib (EGF816) Ha sido citado por 6 Publicaciones
Poziotinib for EGFR exon 20-mutant NSCLC: Clinical efficacy, resistance mechanisms, and impact of insertion location on drug sensitivity
[ Cancer Cell, 2022, 40(7):754-767.e6]
IGF-binding proteins secreted by cancer-associated fibroblasts induce context-dependent drug sensitization of lung cancer cells
[ Sci Signal, 2022, 15(747):eabj5879]
Pan-Cancer Landscape and Analysis of ERBB2 Mutations Identifies Poziotinib as a Clinically Active Inhibitor and Enhancer of T-DM1 Activity.
[ Cancer Cell, 2019, 10.1016/j.ccell.2019.09.001]
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