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In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble. * Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes. * Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)
Preparación de soluciones madre
Actividad biológica
Descripción
Maritoclax (Marinopyrrole A) es un antagonista selectivo de Mcl-1 que se une a Mcl-1, pero no a Bcl-XL, y lo dirige para su degradación proteasomal. Este compuesto interrumpe la interacción entre Bim y Mcl-1 con una IC50 de 10,1 μM.
Objetivos
Mcl-1
In vitro
Maritoclax induce la degradación de Mcl-1 a través del sistema del proteasoma, lo que se asocia con su actividad pro-Apoptosis. Mata selectivamente células leucémicas dependientes de Mcl-1, pero no de Bcl-2 o Bcl-XL, y mejora notablemente la eficacia de ABT-737 contra neoplasias hematológicas, incluyendo K562, Raji y HL60/VCR multirresistentes, en ~60 a 2000 veces a 1-2 μM. Este compuesto bloquea la interacción entre un péptido Bim-BH3 marcado con biotina y GST-Mcl-1 de manera dependiente de la dosis con un valor de IC50 de 10,1 μM, mientras que no inhibe la unión del péptido Bim-BH3 a GST-Bcl-XL a concentraciones de hasta 80 μM. Maritoclax induce la activación de la caspasa-3 por degradación de la proteína Mcl-1. El tratamiento con él reduce marcadamente la vida media de Mcl-1 a ~0,5 h en comparación con casi 3 h en células de control. No tiene un efecto aparente sobre la fosforilación de Mcl-1 (Ser159/Thr163), lo que sugiere que induce la degradación de Mcl-1 independiente de la fosforilación. Marinopyrrole A tiene una potente actividad bactericida dependiente de la concentración contra cepas de SARM clínicamente relevantes adquiridas en hospitales y en la comunidad. Muestra una toxicidad limitada para las líneas celulares de mamíferos (a >20× MIC). Su sensibilidad es específica del tipo celular. No es eficaz en células HeLa, HEK293 o MEF. Este compuesto no es un sustrato para el eflujo de fármacos mediado por p-gp.
In vivo
La administración intraperitoneal de Marinopyrrole A (Maritoclax) a 20 mg/kg/día provoca una reducción significativa del tumor U937, así como una tasa de remisión tumoral del 36% en ratones desnudos atímicos, sin toxicidad aparente para el tejido sano o las células sanguíneas circulantes.
K562 cells expressing Mcl-1-IRES-BimEL are treated with DMSO, 2 μM Marinopyrrole A (Maritoclax) alone, or in combination with 1 μM MG132 for 12 h. Cells are lysed in 1% Chaps buffer (1% Chaps, 150 mM NaCl, 10 mM Hepes, pH7.4) containing protease inhibitors. Cell lysates containing 350 μg of protein are incubated with 4 μl of rabbit anti-Mcl-1 antiserum or control pre-immune serum in 250 μl of the same lysis buffer at 4 °C overnight on a rotator. Immunoprecipitates are collected by adding 20 μl of protein A-Sepharose beads for 3 h at 4 °C, followed by centrifugation at 6,000 rpm for 30 s. The beads are washed five times with the same lysis buffer, boiled for 5 min in Laemmli sample buffer and analyzed by Western blotting.
Maritoclax Enhances TRAIL-Induced Apoptosis via CHOP-Mediated Upregulation of DR5 and miR-708-Mediated Downregulation of cFLIP
[ Molecules, 2018, 23(11)E3030]
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