Crenigacestat (LY3039478)

N.º de catálogoS7169 Lote:S716904

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Datos técnicos

Fórmula

C22H23F3N4O4
Peso molecular 464.44 Número CAS 1421438-81-4
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 93 mg/mL (200.24 mM)
Ethanol 93 mg/mL (200.24 mM)
Water Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
5%DMSO 40%PEG300 5%Tween80 50%ddH2O

Validado por los laboratorios Selleck. Si necesita ajustes en esta formulación, póngase en contacto con nuestro equipo de ventas para pruebas personalizadas.

 9.500mg/ml (20.45mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 190 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify it; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción Crenigacestat (LY3039478) es un inhibidor oral de Notch y gamma-secretase con una IC50 de 0,41 nM para Notch.
Objetivos
Notch
~1 nM
In vitro Crenigacestat (LY3039478) es una nueva molécula pequeña que es un inhibidor exquisitamente potente de la escisión del dominio intracelular Notch-1 (N1ICD) con una IC50 de ~1 nM en la mayoría de las líneas de células tumorales probadas. También inhibe potentemente la actividad del receptor Notch mutante. El tratamiento con este inhibidor de gamma secretasa inhibió significativamente el crecimiento de 2 líneas celulares de CCRCC (carcinoma de células renales claras) de manera dependiente de la concentración. También condujo a una disminución de la expresión de Myc y Ciclina A1, dos genes que formaban parte de la firma proliferativa impulsada por Notch en sistemas modelo murinos y humanos. Además, indujo la detención del ciclo celular en G0/G1 en células CCRCC.
In vivo Crenigacestat (LY3039478) presenta una biodisponibilidad oral (%F) del 65% en ratones, con un aclaramiento (CL) de 41 mL/min/kg y un VDss de 3,8 L/kg. En ratas, su biodisponibilidad oral es del 65%, el CL es de 98 mL/min/kg y el VDss es de 4,9 L/kg, mientras que en perros, la biodisponibilidad oral alcanza el 67%, con un CL de 3,8 mL/min/kg y un VDss de 1,4 L/kg. En un modelo de tumor de xenoinjerto, este compuesto inhibió la escisión de N1ICD y la expresión de genes regulados por Notch en el microambiente tumoral. La inhibición de la escisión de Notch también resultó en la inducción de apoptosis en un modelo de xenoinjerto dependiente de Notch. En ratones NSG inmunodeficientes xenoinjertados con células CCRCC 769-P, aumentó significativamente la supervivencia y retrasó el crecimiento tumoral en cohortes independientes, demostrando la eficacia in vivo en CCRCC.

Protocolo (de referencia)

Ensayo celular:

[4]
  • Líneas celulares

    K07074 cells

  • Concentraciones

    100 nM

  • Tiempo de incubación

    24, 48, 72, 96 h

  • Método

    K07074 cells were plated to 24-well plates at 105 cell/well. Viability of cells was assessed in quadruplicates at indicated timepoints using the CellTiter-Glo luminescent cell viability assay. To study the effect of Crenigacestat (LY3039478) on K07074 cell growth, this compound or DMSO were added to the growth media 24 h after seeding. The cells were incubated with inhibitors and DMSO as indicated. Cell viability was assessed as described above. Each experiment was carried out in triplicate and at least 3 independent experiments were performed.
Estudio en animales:

[3]
  • Modelos animales

    Mice

  • Dosificaciones

    8 mg/kg

  • Administración

    oral gavage

Referencias

  • http://www.rsc.org/images/Warren_Porter_tcm18-237088.pdf
  • http://cancerres.aacrjournals.org/content/73/8_Supplement/1131.short
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27909050/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27103434/

Validación de productos por parte del cliente

Effect of LY3039478 on Hes protein in SGC7901/DDP cells. A, Protein expression of Hes-1 by Western blot. B, Expression level of Hes-1 by Western blot experiment. (*p < 0.05 control with LY3039478 0 μmol/L group; **p < 0.01 control with LY3039478 0 μmol/L group).

Datos de [ , , Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2018, 22(13):4121-4127 ]

Sellecks Crenigacestat (LY3039478) Ha sido citado por 27 Publicaciones

Immunosuppressive JAG2+ tumor-associated neutrophils hamper PD-1 blockade response in ovarian cancer by mediating the differentiation of effector regulatory T cells [ Cancer Commun (Lond), 2025, 10.1002/cac2.70021] PubMed: 40120139
Targeting cancer-associated fibroblasts/tumor cells cross-talk inhibits intrahepatic cholangiocarcinoma progression via cell-cycle arrest [ J Exp Clin Cancer Res, 2024, 43(1):286] PubMed: 39415286
Tolerable glycometabolic stress boosts cancer cell resilience through altered N-glycosylation and Notch signaling activation [ Cell Death Dis, 2024, 15(1):53] PubMed: 38225221
Cellular senescence primes liver fibrosis regression through Notch-EZH2 [ MedComm (2020), 2023, 4(5):e346] PubMed: 37614965
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Loss of p53 enhances the tumor-initiating potential and drug resistance of clonogenic multiple myeloma cells [ Blood Adv, 2023, 7(14):3551-3560] PubMed: 37042949
Familial Alzheimer's disease-associated PSEN1 mutations affect neurodevelopment through increased Notch signaling [ Stem Cell Reports, 2023, 18(7):1516-1533] PubMed: 37352850
Notch signaling regulates immunosuppressive tumor-associated macrophage function in pancreatic cancer [ bioRxiv, 2023, 2023.01.11.523584] PubMed: 36711890
Notch-triggered maladaptation of liver sinusoidal endothelium aggravates nonalcoholic steatohepatitis through eNOS [ Hepatology, 2022, 10.1002/hep.32332] PubMed: 35006626
CD90 is regulated by notch1 and hallmarks a more aggressive intrahepatic cholangiocarcinoma phenotype [ J Exp Clin Cancer Res, 2022, 41(1):65] PubMed: 35172861

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