LY411575

N.º de catálogoS2714 Lote:S271401

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Datos técnicos

Fórmula

C26H23F2N3O4
Peso molecular 479.48 Número CAS 209984-57-6
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 96 mg/mL (200.21 mM)
Ethanol 96 mg/mL (200.21 mM)
Water Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción LY411575 es un potente inhibidor de γ-Secretase con IC50 de 0,078 nM/0,082 nM (basado en membrana/células), también inhibe la escisión de Notch con IC50 de 0,39 nM en células HEK293 que expresan APP o NΔE. LY411575 induce Apoptosis.
Objetivos
γ secretase
(HEK293 cells expressing either APP or NΔE)		 γ secretase
(HEK293 cells expressing either APP or NΔE)		 Notch S3 cleavage
(HEK293 cells expressing either APP or NΔE)
0.078 nM 0.082 nM 0.39 nM
In vitro LY-411575 inhibe γ-Secretase, lo que se puede evaluar mediante sustratos como la proteína precursora amiloide (APP) y la escisión de Notch S3. Este compuesto, que bloquea la activación de Notch, da como resultado la apoptosis en células KS primarias e inmortalizadas.
In vivo Una dosis oral de 10 mg/kg de LY-411575 disminuye el Aβ40 y -42 cerebral y plasmático de forma dosis-dependiente. Este compuesto reduce el Aβ40 cortical en ratones transgénicos CRND8 jóvenes (preplaca) (ED50 ≈ 0,6 mg/kg) y produce una atrofia tímica significativa e hiperplasia de las células caliciformes intestinales a dosis más altas (>3 mg/kg). La ventana terapéutica es similar después de la administración oral y subcutánea y en ratones CRND8 jóvenes y envejecidos. Tanto los efectos secundarios tímicos como intestinales son reversibles después de un período de lavado de 2 semanas. El tratamiento de tres semanas con 1 mg/kg de este químico reduce el Aβ40 cortical en un 69% sin inducir efectos intestinales, aunque se observa un cambio en el color del pelaje no reportado previamente.

Protocolo (de referencia)

Ensayo de quinasa:

[1]
  • Ensayos para Aβ y NICD

    Los procedimientos para medir la actividad de la γ-Secretase en membranas preparadas a partir de células HEK293 que expresan APP han sido descritos previamente (Zhang L et al Biochemistry 40, 5049-5055). Las células HEK293 intactas que expresan APP o NΔE se tratan con diversas concentraciones de este compuesto durante 4 horas a 37 °C. En el caso de las células que expresan NΔE, las células se lisan, los lisados celulares se separan en un gel NuPAGE del 4-12%, y el fragmento NICD procesado se detecta mediante Western blot con un anticuerpo específico del sitio de escisión. La inhibición de la producción de NICD se cuantifica mediante análisis densitométrico de puntos utilizando FluorChem. En el caso de las células que expresan APP, el medio condicionado se recoge, se centrifuga a 10.000 × g durante 5 minutos para eliminar los restos celulares y se almacena a -20 °C antes de la determinación de los niveles de Aβ. Los Aβ40 y -42 producidos en los ensayos basados en membrana y células HEK293, así como el Aβ40 plasmático y el Aβ40 cortical de ratones TgCRND8, se analizan sin pretratamiento utilizando un inmunoensayo basado en la detección por electroquimioluminiscencia. El Aβ42 plasmático se mide mediante inmunoensayo ligado a enzimas. Se utiliza un kit de inmunoensayo ligado a enzimas disponible comercialmente para medir el Aβ42 cortical según las instrucciones del fabricante.
Ensayo celular:

[2]
  • Líneas celulares

    primary and immortalized KS cells

  • Concentraciones

    500 μM

  • Tiempo de incubación

    24 hours

  • Método

    DNA/PI staining is performed using standard methodologies. Briefly, 1 × 106 cells are permeabilized with 100% ethanol in the presence of 15% FBS. The cells are washed and then treated for 15 minutes at 37 °C with 10 mg/mL RNAse. PI (5 mg/mL) is added, and the cells incubated for 1 hour at 4 °C prior to analysis by flow cytometry with 10 000 cells analysed per gated determination. The results are confirmed using the Immunotech Annexin V staining kit following the manufacturers’ instructions. At least three independent experiments are performed showing similar results.
Estudio en animales:

[1]
  • Modelos animales

    TgCRND8 mice model

  • Dosificaciones

    1-10 mg/kg

  • Administración

    Orally

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14709552/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15940249/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16946102/

Validación de productos por parte del cliente

(E) Quantitation of lumen from A-D. (F) RNA isolated from 6d acini and expression of NOTCH1 measured by qRT-PCR in triplicate. P values are * <.01, *** <0.001.

Datos de [ , , Exp Cell Res, 2017, 359(2):384-393 ]

Sellecks LY411575 Ha sido citado por 46 Publicaciones

Stem and progenitor cell proliferation are independently regulated by cell type-specific cyclinD genes [ Nat Commun, 2025, 16(1):5913] PubMed: 40659618
Mechanochemical coupling of cell shape and organ function optimizes heart size and contractile efficiency in zebrafish [ Dev Cell, 2025, S1534-5807(25)00468-X] PubMed: 40774252
Single-nucleus profiling of mouse inner ear aging uncovers cell type heterogeneity and hair cell subtype-specific age-related signatures [ Cell Rep, 2025, 44(6):115781] PubMed: 40440168
Age-dependent glial heterogeneity and traumatic injury responses in a vertebrate brain structure [ Cell Rep, 2025, 44(4):115508] PubMed: 40198221
Distinct mechanisms regulate ventricular and atrial chamber wall formation [ Nat Commun, 2024, 15(1):8159] PubMed: 39289341
The Notch-PDGFRβ axis suppresses brown adipocyte progenitor differentiation in early post-natal mice [ Dev Cell, 2024, 59(10):1233-1251.e5] PubMed: 38569546
Tolerable glycometabolic stress boosts cancer cell resilience through altered N-glycosylation and Notch signaling activation [ Cell Death Dis, 2024, 15(1):53] PubMed: 38225221
Akt3 activation by R-Ras in an endothelial cell enforces quiescence and barrier stability of neighboring endothelial cells via Jagged1 [ Cell Rep, 2024, 43(3):113837] PubMed: 38402584
SOX10 mediates glioblastoma cell-state plasticity [ EMBO Rep, 2024, 10.1038/s44319-024-00258-8] PubMed: 39285246
Molecular mechanism underlying miR-204-5p regulation of adipose-derived stem cells differentiation into cells from three germ layers [ Cell Death Discov, 2024, 10(1):95] PubMed: 38388551

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