LGK974 (WNT974)

N.º de catálogoS7143 Lote:S714303

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Datos técnicos

Fórmula

C23H20N6O
Peso molecular 396.44 Número CAS 1243244-14-5
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 79 mg/mL (199.27 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción LGK974 (WNT974) es un inhibidor potente y específico de PORCN que inhibe la señalización Wnt con una IC50 de 0,4 nM en células TM3, y se encuentra actualmente en Fase 1.
Objetivos
Porcn
(TM3 cells)
In vitro En el ensayo de unión de radioligando PORCN, LGK974 (WNT974) desplaza eficazmente [3H]-GNF-1331 con una IC50 de 1 nM y no muestra citotoxicidad importante en células hasta 20 µM. Muestra actividades inhibidoras comparables contra todos los Wnts probados con una IC50 que oscila entre 0,05 y 2,4 nM, lo que es consistente con la pérdida genética del fenotipo PORCN. Este compuesto inhibe específicamente el crecimiento de tres líneas celulares mutantes RNF43, HPAF-II, PaTu 8988S y Capan-2.
In vivo En un modelo de tumor murino MMTV-Wnt1 y un modelo humano de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HN30), LGK974 (WNT974) (3 mg/kg) inhibe la señalización Wnt in vivo e induce la regresión tumoral sin una pérdida significativa de peso corporal en los ratones. Este compuesto (5 mg/kg, p.o., BID) también inhibe el crecimiento tumoral de tumores pancreáticos mutantes RNF43 (HPAF-II y Capan-2) in vivo.
Características Inhibidor de Porcupine con biodisponibilidad oral que ha sido probado en ensayos clínicos de Fase I para el tratamiento de malignidades dependientes de ligandos Wnt.

Protocolo (de referencia)

Ensayo celular:

[2]
  • Líneas celulares

    HPAF-II, PaTu 8988S, and Capan-2 cells

  • Concentraciones

    ~1 μM

  • Tiempo de incubación

    3 days

  • Método

    Cells are plated in growth medium in a 96-well plate at a density of 6,000–12,000 cells per well and treated with DMSO or 1 μM LGK974 (WNT974). After 3 d, the cells are treated with fresh growth medium containing 20 μM EdU, which is included in the Click-iT EdU Alexa Fluor 488 HCS assay kit, and the plate was incubated for 2 h at 37 °C in a humidified atmosphere containing 5% CO2. Cells are fixed with final 4% (mass/vol) paraformaldehyde for 30 min, washed with PBS, permeabilized, and stained with 50 μg/mL Hoechst in PBS for 30 min. After wash, the cells are proceeded to EdU detection according to the instruction of Click-iT EdU assay kit. Triplet wells are performed for each condition.
Estudio en animales:

[1]
  • Modelos animales

    A murine MMTV-Wnt1 tumor model and a human head and neck squamous cell carcinoma model (HN30)

  • Dosificaciones

    ~3 mg/kg daily

  • Administración

    Oral gavage

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24277854/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23847203/

Validación de productos por parte del cliente

Nestin silencing inhibits the Wnt/β-catenin signaling in breast CSC. Nestin-si and Nestin-c breast CSC were cultured for 48 h, and the relative levels of target proteins and phosphorylation were determined by western blotting. Data are presented as the mean ± SD of the levels of target proteins vs. the β-actin control, or the phosphorylated vs. the total form, from six separate experiments. In addition, Nestinhigh in the presence or absence of LGK974 (1 nM), Nestinlow in the presence or absence of SB216763 (5 uM), and control CSC were tested for their proliferation via mammosphere formation assays. Quantitative analysis of the formed mammospheres. *P <0.05, vs. the Nestin-c or control, except for specifically indicated. CSC, cancer stem cell; SD, standard deviation.

Datos de [ Breast Cancer Res , 2014 , 16(4), 408 ]

(c) Immunohistochemical images of intestinal sections from E-Rspo2 and R26-rtTA/P-Rspo3 mice treated with either DMSO or LGK974. BrdU was stained for proliferation. Scale bars, 100 μm.

Datos de [ , , Nat Commun, 2017, 8:15945 ]

AP1/Jun noncanonical Wnt activity measured in the presence of LGK974 (porcupine inhibitor) and JNK-IN-8 (JNK inhibitor) (both 1 μM). F: Aldosterone secretion during the same experiment (n=4). Results are expressed in mean SEM, and P values show significance between treatments and baseline control.

Datos de [ , , J Clin Endocrinol Metab, 2015, 100(6): E836-44 ]

(A) Body weight changes over the study by treatment group (LGK low: LGK974 at 3 mg/kg/day; LGK high: LGK974 at 6 mg/kg/kg/day; C59: Wnt-C59). (B) Femur length at necropsy. (C) Total body bone mineral density (BMD) at necropsy. (D) Spine BMD at necropsy.

Datos de [ , , J Endocrinol, 2018, 238(1):13-23 ]

Sellecks LGK974 (WNT974) Ha sido citado por 94 Publicaciones

CD36 enrichment in HER2-positive mesenchymal stem cells drives therapy refractoriness in breast cancer [ J Exp Clin Cancer Res, 2025, 44(1):19] PubMed: 39833955
Wnt signaling activation induces CTCF binding and loop formation at cis-regulatory elements of target genes [ Genome Res, 2025, 10.1101/gr.279684.124] PubMed: 40550689
Tamoxifen induces protection against manganese toxicity by REST upregulation via the ER-α/Wnt/β-catenin pathway in neuronal cells [ J Biol Chem, 2025, 301(6):108529] PubMed: 40280417
Developmental signals control chromosome segregation fidelity during pluripotency and neurogenesis by modulating replicative stress [ Nat Commun, 2024, 15(1):7404] PubMed: 39191776
Loss of ARID3A perturbs intestinal epithelial proliferation-differentiation ratio and regeneration [ J Exp Med, 2024, 221(10)e20232279] PubMed: 39150450
Physiological regulation of neuronal Wnt activity is essential for TDP-43 localization and function [ EMBO J, 2024, 43(16):3388-3413] PubMed: 38918634
GPA33 expression in colorectal cancer can be induced by WNT inhibition and targeted by cellular therapy [ Oncogene, 2024, ] PubMed: 39472498
Unbalancing cAMP and Ras/MAPK pathways as a therapeutic strategy for cutaneous neurofibromas [ JCI Insight, 2024, 9(3)e168826] PubMed: 38175707
Higher overall survival rates of oral squamous cell carcinoma treated with metronomic neoadjuvant chemotherapy [ Am J Cancer Res, 2024, 14(3):1033-1051] PubMed: 38590400
Porcupine inhibitors LGK-974 and ETC-159 inhibit Wnt/β-catenin signaling and result in inhibition of the fibrosis [ Toxicol In Vitro, 2024, 104:105986] PubMed: 39647516

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