LCL161

LCL161 se une a los inhibidores de las proteínas de la apoptosis (IAPs) con alta afinidad e inicia la destrucción de cIAP1 y cIAP2, lo que induce aún más la apoptosis a través de la activación de caspasas. Este compuesto inhibe modestamente el crecimiento de células que expresan FLT3-ITD cuando se administra solo, con una IC50 que oscila entre ~0,5 μM (células Ba/F3-FLT3-ITD) y ~4 μM (células MOLM13-luc+). La potencia de este agente contra la mutante D835Y se observa considerablemente mayor, con una IC50 de ~50 nM cuando se prueba contra células Ba/F3-D835Y. El tratamiento de células MOLM13-luc+ con una combinación de este compuesto y PKC412 conduce a una destrucción significativamente mayor de células que cualquiera de los agentes solos, con índices de combinación de Calcusyn que sugieren sinergia. PKC412 y este químico inducen la apoptosis de células MOLM13-luc+. La combinación de PKC412 y este agente conduce a una mayor inducción de apoptosis que cualquiera de los agentes solos. Es capaz de anular el rescate mediado por el estroma de células que expresan FLT3 mutante a través de una combinación positiva con PKC412. Este compuesto inhibe el crecimiento de células Ba/F3.p210 con una IC50 de ~100 nM. También ha demostrado actividad contra células resistentes a fármacos que expresan mutaciones puntuales en las proteínas objetivo. Este agente a 1000 nM es capaz de matar en gran parte o completamente las líneas celulares derivadas de Ba/F3 que confieren resistencia a PKC412, las cuales expresan FLT3-ITD que albergan mutaciones puntuales en el bolsillo de unión a ATP de FLT3. También muestra actividad en concentraciones que van de 100 a 1000 nM contra células Ba/F3 que expresan diversas. [1]

Este compuesto se evalúa contra las 23 líneas celulares del panel in vitro del Programa Pediátrico de Pruebas Preclínicas (PPTP) usando 96 h. Logra una inhibición del 50% del crecimiento contra solo 3 de las 23 líneas celulares PPTP probadas bajo una concentración de 10 μM. Las tres líneas celulares incluyen dos líneas celulares de ALL de células T (COG-LL-317 y CCRF-CEM) y una línea celular de linfoma anaplásico de células grandes (Karpas-299), con CCRF-CEM y Karpas-299 mostrando los valores de IC50 relativos más bajos (0,25 y 1,6 μM, respectivamente). [2]

Muestra propiedades inmunomoduladoras en subconjuntos inmunes humanos. Los linfocitos T tratados con este compuesto demuestran una secreción de citoquinas significativamente mejorada tras la activación, con poco efecto sobre la supervivencia o proliferación de linfocitos T CD4 y CD8. El tratamiento con este agente de células mononucleares de sangre periférica mejora significativamente la activación de linfocitos T ingenuos con péptidos sintéticos in vitro. Las células dendríticas mieloides sufren maduración fenotípica con este químico y demuestran una capacidad reducida para presentar de forma cruzada una vacuna basada en antígenos tumorales. Estos efectos están potencialmente mediados por una activación observada de las vías NF-κB canónicas y no canónicas, después de este compuesto con una subsiguiente regulación al alza de moléculas antiapoptóticas. [3]

LCL161 mejora significativamente la capacidad de PKC412 para inhibir el crecimiento de células Ba/F3-FLT3-ITD-luc+ in vivo. También se demuestra que este compuesto se combina positivamente con los agentes quimioterapéuticos estándar, Ara-c y doxorrubicina, contra células que expresan FLT3-ITD y contra células que expresan D835Y. Se logra un efecto aditivo al combinar ambos químicos en la supresión del crecimiento de la leucemia. Este agente (100 mg/kg) mejora los efectos in vivo de dosis altas a moderadas sobre la carga de leucemia en ratones. [1]

Este compuesto se prueba contra los paneles in vivo del Programa Pediátrico de Pruebas Preclínicas (PPTP) (30 o 75 mg/kg [tumores sólidos] o 100 mg/kg [ALL]) administrado por vía oral dos veces por semana. Induce diferencias significativas en la distribución de EFS en aproximadamente un tercio de los xenoinjertos de tumores sólidos (osteosarcoma y glioblastoma), pero no en los xenoinjertos de ALL. No se observan respuestas tumorales objetivas. In vivo, este químico demuestra una actividad de agente único limitada contra los modelos preclínicos pediátricos estudiados. [2]

• Líneas celulares

  Human T-cell ALL cell lines COG-LL-317

• Concentraciones

  ~10 μM

• Tiempo de incubación

  96 hours

• Método

  In vitro testing is performed using DIMSCAN

• Modelos animales

  CB17SC scid−/− female mice

• Dosificaciones

  30 mg/kg

• Administración

  o.g.