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In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble. * Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes. * Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)
Preparación de soluciones madre
Actividad biológica
Descripción
KW-2478 es un inhibidor no ansamicina de HSP90 con una IC50 de 3,8 nM. Fase 1.
Objetivos
HSP90
3.8 nM
In vitro
KW-2478 inhibe la unión de bRD a Hsp90α con una IC50 de 3,8 nM. Este compuesto degrada las proteínas cliente de Hsp90, incluyendo FGFR3 e IGF-1Rβ y c-Raf-1. Reduce el nivel de Erk1/2 fosforilada. Este químico induce apoptosis por la escisión de PARP, un sustrato de caspasa-3, en células U266. Presenta una dependencia temporal de la actividad antiproliferativa; es necesaria una exposición consecutiva al fármaco durante al menos 12 horas para ejercer una potente actividad antitumoral. Este agente regula a la baja los productos de translocación del locus IgH. Inhibe la transcripción de los genes c-Maf y ciclina D1 suprimiendo principalmente la función de Cdk9. Este compuesto tiene actividades inhibitorias del crecimiento potentes y amplias contra varias líneas celulares; inhibe el crecimiento de células cancerosas en todas las líneas celulares, con EC50 de 101-252 nM, 81,4-91,4 nM y 120-622 nM para linfoma de células B, linfoma de células del manto y mieloma múltiple, respectivamente. También muestra una potente actividad inhibitoria del crecimiento en células primarias de LLC y LNH con EC50 de 40-170 nM y 200-400 nM, respectivamente. .
In vivo
KW-2478 suprime el crecimiento tumoral e induce la degradación de proteínas cliente en tumores en el modelo inoculado s.c. NCI-H929 a dosis de 100 mg/kg o más. Este compuesto reduce tanto la proteína M sérica como la carga tumoral de MM en la médula ósea en el modelo de ratón inoculado i.v. OPM-2/GFP a dosis de 100 mg/kg.
La solución de Hsp90α humana (0,5 μg/mL) se fija en placas de 96 pocillos, seguida de bloqueo con TBS que contiene 1% de albúmina sérica bovina. Se añaden soluciones de KW-2478 a los pocillos, y se añade bRD a una concentración de 0,1 μmol/L. Después de retirar la solución, se añade a los pocillos una solución de estreptavidina poli-HRP diluida con tampón de dilución de poli-HRP. Después de retirar la solución, se añaden volúmenes iguales de sustrato de TMB peroxidasa y solución de peroxidasa B a los pocillos. Para detener la reacción de HRP, se añaden 2 mol/L de H2SO4, seguido de la medición de la absorbancia a 450 nm utilizando un espectrofotómetro de microplacas.
To measure the IC50, OPM-2/green fluorescent protein (GFP) cells, KMS-11 cells, OPM-2/GFP and other cells are plated into 96-well plates and treat with KW-2478. After 72 hours of cultivation, cell viability is determined using Cell Proliferation Reagent WST-1. WST reagent is added to the wells, followed by incubation for 4 hours at 37 °C. After that, the absorbance at 450 nm with reference at 650 nm is measured with a microplate spectrophotometer. To examine time dependency of antiproliferative activity of this compound, the cells are plated into 96-well V-bottomed plates and treated with this chemical. After 0 hour and at intervals from 3 to 72 hours at 37 °C, the supernatant is aspirated. After drug-free medium is added to the wells, the supernatant is aspirated again. Finally, drug-free medium is added to the wells, and the plates are further incubated for the remainder of the 72-hour period, followed by measurement of cell viabil
Inhibition of HSP90 overcomes melphalan resistance through downregulation of Src in multiple myeloma cells.
[ Clin Exp Med, 2019, 10.1007/s10238-019-00587-2]
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