Imatinib (STI571)

Los ensayos in vitro para la inhibición de un panel de proteínas quinasas de tirosina y serina/treonina muestran que Imatinib inhibe potentemente la tirosina quinasa v-Abl y PDGFR con una IC50 de 0,6 y 0,1 μM, respectivamente. [1]

Este compuesto inhibe la activación dependiente de SLF de la actividad de la quinasa c-Kit de tipo salvaje con una IC50 para estos efectos de aproximadamente 0,1 μM, lo que es similar a la concentración requerida para la inhibición de PDGFR. [2]

Exhibe actividad inhibidora del crecimiento en la línea celular de carcinoide bronquial humana NCI-H727 y la línea celular de carcinoide pancreático humana BON-1 con una IC50 de 32,4 y 32,8 μM, respectivamente. [3]

Un estudio reciente muestra que este químico tiene el potencial de ejercer sus efectos antileucémicos en la leucemia mielógena crónica mediante la regulación a la baja de los canales K(+) hERG1, que se expresan altamente en las células leucémicas y parecen de excepcional importancia para favorecer la leucemogénesis. [4]

Imatinib produce un efecto antitumoral diferente en tres tumores xenoinjertados derivados de muestras quirúrgicas de cánceres de pulmón de células pequeñas humanos frescos, con una inhibición del crecimiento del 80 %, 40 % y 78 % de los tumores SCLC6, SCLC61 y SCLC108, respectivamente, y ninguna inhibición significativa del crecimiento de SCLC74. [5]

En ratones ApoE(-/-) alimentados con una dieta alta en grasas, este compuesto reduce significativamente el área de tinción lipídica inducida por la dieta alta en grasas en un 30 %, 27 % y 35 % en comparación con los controles no tratados con dieta alta en grasas cuando se administra por sonda a 10, 20 y 40 mg/kg, respectivamente, y suprime la acumulación de lípidos en la arteria carótida. [6]

• actividad de la quinasa del receptor de PDGF

  El receptor de PDGF se inmunoprecipita de extractos de células BALB/c 3T3 con antisuero de conejo contra el receptor de PDGF murino durante 2 horas en hielo. Se utilizan perlas de Proteína A-Sepharose para recolectar los complejos antígeno-anticuerpo. Los inmunoprecipitados se lavan dos veces con TNET (50 mM Tris, pH 7,5, 140 mM NaCl, 5 mM EDTA, 1% Triton X-100), una vez con TNE (50 mM Tris, pH 7,5, 140 mM EDTA) y una vez con tampón de quinasa (20 mM Tris, pH 7,5, 10 mM MgCl₂). Después de la estimulación con PDGF (50 ng/mL) durante 10 minutos a 4 °C, se añaden diferentes concentraciones de este compuesto a la mezcla de reacción. La actividad de la quinasa del receptor de PDGF se determina mediante incubación con 10 μCi [7-³³P]-ATP y 1 μM ATP durante 10 minutos a 4 °C. Los inmunocomplejos se separan por SDS-PAGE en geles al 7,5 %.

• Líneas celulares

  BON-1 cells and NCI-H727 cells

• Concentraciones

  ~100 μM

• Tiempo de incubación

  48 hours

• Método

  BON-1 cells and NCI-H727 cells are seeded into flat-bottomed 96-well plates in triplicate and allowed to adhere overnight in 10% fetal bovine serum-supplemented DMEM or RPMI 1640 complete medium, respectively; the medium is then exchanged for serum-free medium (negative control) or serum-free medium containing serial dilutions of this compound. After 48 hours (control cultures do not reach confluence), the number of metabolically active cells is determined by the 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide assay, and absorbance is measured in a Packard Spectra microplate reader at 540 nm. Growth inhibition is calculated using the following formula: inhibition rate = (1 − a / b) × 100%, where a and b are the absorbance values of the treated and control groups, respectively.