I-BET151 (GSK1210151A)

N.º de catálogoS2780 Lote:S278002

Datos técnicos

Fórmula	C₂₃H₂₁N₅O₃
Peso molecular	415.44	Número CAS	1300031-49-5
Solubilidad (25°C)*	In vitro	Ethanol	44 mg/mL (105.91 mM)
		DMSO	Insoluble
		Water	Insoluble
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble. * Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes. * Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción

I-BET151 (GSK1210151A) es un novedoso inhibidor selectivo de BET que se dirige a BRD2, BRD3 y BRD4 con valores de IC50 respectivos de 0,5 μM, 0,25 μM y 0,79 μM en ensayos sin células.

Objetivos

BRD3 (Cell-free assay)	BRD2 (Cell-free assay)	BRD4 (Cell-free assay)
0.25 μM	0.5 μM	0.79 μM

In vitro

I-BET151 (GSK1210151A) exhibe una potente selectividad sobre una amplia gama de diversos tipos de proteínas como COX-2, P450, Aurora B, GSK3β, PI3K-γ, GPCR, canales iónicos y transportadores. Similar a I-BET762 (GSK525762A), muestra una potente afinidad de unión a BRD2, BRD3 y BRD4 con K_D de 0,02-0,1 μM, e inhibe significativamente la producción de citoquinas IL-6 estimulada por lipopolisacáridos en células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC) y sangre total (WB), así como en WB de rata con IC50 de 0,16 μM, 1,26 μM y 1,26 μM, respectivamente. Este compuesto (0,5 o 5 μM) inhibe la unión de BETs (BRD2, BRD3, BRD4 y BRD9) pero no la unión de otras 23 proteínas de bromodominio en el extracto nuclear de HL60 a péptidos de histonas acetiladas. Tiene una potente eficacia contra líneas celulares que albergan diferentes fusiones MLL como las células MV4;11, RS4;11, MOLM13 y NOMO1 con IC50 de 15-192 nM. Consistentemente, anula completamente el potencial de formación de colonias de leucemias impulsadas por fusiones MLL (MOLM13) pero no las leucemias impulsadas por la activación de tirosina quinasa (K562). I-BET151 también muestra una potente eficacia tanto en cultivos líquidos como en ensayos clonogénicos utilizando progenitores murinos primarios transformados con MLL-ENL o MLL-AF9. El tratamiento con este compuesto induce significativamente apoptosis y un marcado arresto G0/G1 en líneas celulares de fusión MLL impulsadas por distintas fusiones MLL (MOLM13 y MV4;11 que contienen MLL-AF9 y MLL-AF4, respectivamente) pero no en las células K562, probablemente debido a la inhibición de la transcripción de BCL2, C-MYC y CDK6 al bloquear el reclutamiento de los componentes BRD3/4, PAFc y SEC al sitio de inicio de la transcripción (TSS).

In vivo

I-BET151 (GSK1210151A), cuando se administra a 30 mg/kg/día, inhibe significativamente el crecimiento tumoral de la leucemia murina MLL-AF9 y humana MLL-AF4 en ratones, y proporciona un beneficio de supervivencia marcado.

Características

Optimizado para mantener una excelente potencia y selectividad del objetivo BET al tiempo que mejora la farmacocinética in vivo y la vida media terminal para permitir estudios in vivo prolongados.

Protocolo (de referencia)

Ensayo de quinasa:^{^[1]}	Ensayo de desplazamiento de ligando por anisotropía de fluorescencia (FP) Todos los componentes se disuelven en un tampón de composición 50 mM HEPES pH 7,4, 150 mM NaCl y 0,5 mM CHAPS con concentraciones finales de BRD 2/3/4 75 nM, ligando fluorescente 5 nM. Se añaden 10 μL de esta mezcla de reacción utilizando un micro multidrop a pozos que contienen 100 nL de varias concentraciones de I-BET151 (GSK1210151A) o vehículo DMSO (1% final) en una placa de microtitulación Greiner de 384 pocillos negra de bajo volumen y se equilibran en la oscuridad durante 60 minutos a temperatura ambiente. La anisotropía de fluorescencia se lee en Envision (lex = 485 nm, lEM = 530 nm; Dicróico = 505 nM).
Ensayo celular:^{^[1]}	Líneas celulares MV4;11, MOLM13, NOMO1, RS4;11, HEL, HL60 and K562 Concentraciones Dissolved in DMSO, final concentrations ~100 μM Tiempo de incubación 24, or 72 hours Método Cells are exposed to various concentrations of I-BET151 (GSK1210151A) for 24 or 72 hours in 384-well or 96-well plates. For cell growth inhibition assays, plates are added with CellTiter-Glo reagent using a volume equivalent to the cell culture volume in the wells, shaken for approximately 2 minutes and chemiluminescent signal is read on the Analyst GT or EnVision Plate Reader. For cell proliferation assays, CellTiter-Aqueous One is added to each well and plates are incubated for 4 hours at 37 °C. Absorbance is read at 490 nm on a SpectraMax Gemini reader
Estudio en animales:^{^[1]}	Modelos animales NOD-SCID mice injected intravenously with MV4;11 cells, and C57BL/6 mice injected intravenously with MLL-AF9 cells Dosificaciones ~30 mg/kg/day Administración Intraperitoneal injection

Referencias

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21964340/

Validación de productos por parte del cliente

: Datos de [ , , Theranostics, 2016, 6(2):219-30. ]

: Datos de [ , , Oncotarget, 2016, 7(3):2545-54 ]

: Datos de [ , , J Immunol, 2018, 201(9):2744-2752 ]

: Datos de [ , , Front Pharmacol, 2018, 9:1166 ]

Sellecks I-BET151 (GSK1210151A) Ha sido citado por 62 Publicaciones

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A targeted CRISPR screen identifies ETS1 as a regulator of HIV-1 latency [ PLoS Pathog, 2025, 21(4):e1012467]	PubMed: 40198713
Development and Validation of an HPLC-MS/MS Method for Determining I-BET151 in Rat Plasma and Its application to Pharmacokinetic Studies [ Drug Des Devel Ther, 2025, 19:8679-8689]	PubMed: 41030777
A screen of chromatin-targeting compounds identifies TAF1 as a novel regulator of HIV latency [ bioRxiv, 2025, 2025.05.24.655900]	PubMed: 40475469
Synergy of retinoic acid and BH3 mimetics in MYC(N)-driven embryonal nervous system tumours [ Br J Cancer, 2024, 10.1038/s41416-024-02740-5]	PubMed: 38942989
Direct reprogramming of fibroblasts into spiral ganglion neurons by defined transcription factors [ Cell Prolif, 2024, e13775.]	PubMed: 39551613
Analysis of synthetic cellular barcodes in the genome and transcriptome with BARtab and bartools [ Cell Rep Methods, 2024, S2667-2375(24)00094-8]	PubMed: 38670101
Integrator complex subunit 12 knockout overcomes a transcriptional block to HIV latency reversal [ bioRxiv, 2024, 2024.08.30.610517]	PubMed: 39257755
A Crispr Screen of HIV Dependency Factors to Identify Host Proteins Necessary for Activation of Latent HIV Proviruses [ ResearchWorks Archive, 2024, ]	PubMed: none
Inhibition of neutral sphingomyelinase 2 impairs HIV-1 envelope formation and substantially delays or eliminates viral rebound [ Proc Natl Acad Sci U S A, 2023, 120(28):e2219543120]	PubMed: 37406092

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