Savolitinib (AZD6094)

Volitinib posee una selectividad de quinasa exquisita y una excelente potencia[1]. Volitinib exhibe un perfil altamente selectivo en un panel de líneas celulares gástricas, inhibiendo potentemente el crecimiento celular solo en aquellas líneas con cMET desregulado (valores de EC50 de 0.6 nM/L a 12.5 nM/L)[2]. Volitinib tiene una alta permeabilidad de membrana sin transporte de eflujo a través de la monocapa de células Caco-2 y exhibe una inhibición insignificante de P-gp (IC50 > 17 M). Volitinib no muestra inhibición significativa reversible o basada en el mecanismo de CYP en microsomas de hígado humano, y ninguna inducción de CYP1A2 y CYP3A4 en hepatocitos humanos[3].

En un estudio farmacocinético en ratones (ratones ICR machos), la depuración del compuesto es de 4.28 L/(h·kg) y la vida media es de 1.7 h. A pesar de su biodisponibilidad oral moderada (F = 27.2%), la exposición plasmática general es mucho mayor. Volitinib demuestra una inhibición del crecimiento tumoral dependiente de la dosis en un modelo de xenoinjerto subcutáneo U87MG[1]. Su tratamiento conduce a la modulación farmacodinámica de la señalización c-MET y a una potente estasis tumoral en 3/3 modelos de xenoinjerto tumoral derivados de pacientes con cáncer gástrico con cMET desregulado, pero tiene una actividad insignificante en un modelo de control de cáncer gástrico[2]. Volitinib tiene una tasa de unión a proteínas plasmáticas moderada (60%~70% en rata, perro y humano; 40% en ratón; 80% en mono) y exhibe una amplia distribución a diferentes órganos en rata, con altas exposiciones en hígado y riñón, muy bajas en cerebro, médula espinal y testículos en comparación con el nivel plasmático. En estudios de PK en ratón, rata y perro, Volitinib muestra una rápida absorción oral (Tmax<2.5 h) con altas exposiciones y una biodisponibilidad aceptable de 27.2%, 42.6% y 86.3%, respectivamente. La depuración in vivo (CL) es de 11.0, 11.8 y 3.5 mL/min/kg en ratón, rata y perro, respectivamente, revelando una baja tasa de extracción. El volumen de distribución en estado estacionario (Vss) es de 0.4, 1.4 y 1.4 L/kg en esas especies, respectivamente, indicando un patrón de distribución moderado a bajo. Volitinib también muestra una farmacocinética lineal (PK) en los rangos de dosis de 1 a 25 mg/kg en rata y de 2 a 10 mg/kg en perro. La comida apenas afecta su perfil PK en perro. En contraste, volitinib en mono muestra una tasa de extracción notablemente alta (CL=17.2 mL/min/kg) consistente con el resultado del metabolismo in vitro. Considerando la rápida absorción de volitinib (Tmax=1.9 h) y la distribución moderadamente baja (Vss=0.7 L/kg), la baja biodisponibilidad oral (1.9%) de volitinib en mono se considera el resultado de una extracción excesiva de primer paso. En general, volitinib exhibe propiedades PK/ADME preclínicas favorables[3].

• Líneas celulares

  NCI-H441 cells

• Concentraciones

  --

• Tiempo de incubación

  1 h

• Método

  NCI-H441 cells are plated at a density of 15,000 cells/well in RPMI-1640 medium with 10% FBS in 96-well plates. After incubation overnight, cells are then treated with serially diluted test compounds at 37 ℃ for 1 h. Then the medium is removed, and cells are lysed in 100 μL/well lysis buffer.The plates containing cell lysate are kept at -80℃ overnight. The next day, the plates are thawed on ice, mixed gently. 25 μL/well of lysates are added into the assay plates pre-coated with anti-p-Met antibody to detect p-c-Met signal. p-c-Met level is determined at 450 nm and 570 nm.

• Modelos animales

  Female athymic mice

• Dosificaciones

  1.0, 2.5 and 10.0 mg/kg (oral); 2.5 mg/kg (i.v.)

• Administración

  oral administration/i.v.