Olverembatinib (GZD824) dimesylate

N.º de catálogoS7194 Lote:S719401

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Datos técnicos

Fórmula

C29H27F3N6O.2CH4O3S
Peso molecular 724.77 Número CAS 1421783-64-3
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 100 mg/mL (137.97 mM)
Water 100 mg/mL (137.97 mM)
Ethanol Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
Saline

Validado por los laboratorios Selleck. Si necesita ajustes en esta formulación, póngase en contacto con nuestro equipo de ventas para pruebas personalizadas.

 20.000mg/ml (27.59mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 20 mg of this product to 1 ml of physiological saline (0.9% NaCL solution), mix evenly to make it clear, The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción Olverembatinib (GZD824) dimesylate es un nuevo inhibidor de Bcr-Abl biodisponible por vía oral para Bcr-Abl(WT) y Bcr-Abl(T315I) con una IC50 de 0,34 nM y 0,68 nM, respectivamente.
Objetivos
Abl (Q252H) Abl (E255K) Abl (M351T) Abl Abl (H396P) Ver más
0.15 nM 0.27 nM 0.29 nM 0.34 nM 0.35 nM
In vitro GZD824 inhibe potentemente el crecimiento de células Ba/F3 que expresan Bcr-Abl de tipo salvaje con una IC50 de 1,0 nM. Altamente consistente con la inhibición bioquímica de la quinasa y la fuerte afinidad de unión a proteínas, GZD824 también inhibe fuertemente la proliferación de células Ba/F3 que expresan el mutante Bcr-AblT315I y otros 14 mutantes de Bcr-Abl relevantes para la resistencia. Además, GZD824 suprime eficientemente la activación de Bcr-Abl, así como de Crkl y STAT5 aguas abajo, de manera dependiente de la concentración en células K562 CML.
In vivo GZD824, a dosis de 5 y 10 mg/kg/día, inhibe de forma dosis-dependiente el crecimiento tumoral en el xenoinjerto tumoral K562 y el modelo de xenoinjerto Ku812 sin mortalidad ni pérdida significativa de peso corporal. Además, GZD824 (20 mg/kg/día) suprime el crecimiento tumoral en ratones portadores de células Ba/F3 aloinjertadas que expresan Bcr-AblWT y Bcr-AblT315I.

Protocolo (de referencia)

Ensayo de quinasa:[1]
  • Ensayo Z′-Lyte basado en FRET para la detección de la fosforilación del sustrato peptídico

    Las quinasas ABL1, ABL1(E255K), ABL1 (G250E), ABL1(T315I) y ABL1(Y253F) son P3049, PV3864, PV3865, PV3866 y PV3863 son proteínas recombinantes humanas de longitud completa expresadas en células de insecto y marcadas con histidina. Las actividades de inhibición de los inhibidores contra Abl1 y sus mutantes se realizan en placas de 384 pocillos utilizando el sistema de ensayo Z′-Lyte basado en FRET. Brevemente, el sustrato de la quinasa se diluye en 5 μL de tampón de reacción de la quinasa; y se añade la quinasa. Los compuestos (10 nL) con las concentraciones indicadas se administran a la reacción utilizando un manipulador de líquidos Echo, y la mezcla se incuba durante 30 min a temperatura ambiente. Luego se añaden 5 μL de solución de ATP 2X para iniciar la reacción, y la mezcla se incuba durante 2 h adicionales a temperatura ambiente. Las reacciones resultantes contienen 10 μM (para Abl1 de tipo salvaje y los mutantes Y253F, Q252H, M351T y H396P) o 5 μM (para los mutantes E255K, G250E, T315I) de ATP, 2 μM de sustrato peptídico Tyr2 en 50 mM HEPES (PH 7.5), 0,01% BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0,0247 μg/mL Abl1 e inhibidores según corresponda. Luego, se añaden 5 μL de reactivo de desarrollo, y la mezcla se incuba durante 2 h a temperatura ambiente antes de añadir 5 μL de solución de parada. La relación de la señal de fluorescencia de 445 nm (cumarina)/520 nm (fluoresceína) se examina en un lector multietiqueta EnVision. Los datos se analizan utilizando Graphpad Prism5. Los datos son el valor medio de tres experimentos.
Ensayo celular:[1]
  • Líneas celulares

    Ba/F3 cells expressing wildtype and mutant Bcr-Abl

  • Concentraciones

    0-50 μM

  • Tiempo de incubación

    72 hours

  • Método

    Cells in the logarithmic phase are plated in 96-well culture dishes. Twenty-four hours later, cells are treated with the corresponding compounds or vehicle control at the indicated concentration for 72 h. CCK-8 is added into the 96-well plates (10 μL/well) and incubated with the cells for 3 h. OD450 and OD650 are determined by a microplate reader. Absorbance rate (A) for each well is calculated as OD450 – OD650. The cell viability rate for each well is calculated as V% = (As – Ac)/(Ab – Ac) × 100%, and the data were further analyzed using Graphpad Prism5. The data are the mean value of the three experiments. As is the absorbance rate of the test compound well, Ac is the absorbance rate of the well without either cell or test compound, and Ab is the absorbance rate of the well with cell and vehicle control.
Estudio en animales:[1]
  • Modelos animales

    Mice xenograft or allograft tumor models using K562 and transformed Ba/F3 cells expressing native Bcr-Abl or Bcr-Abl mutants.

  • Dosificaciones

    ~20 mg/kg

  • Administración

    oral gavage

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23301703/

Validación de productos por parte del cliente

<p>B. Western blot analysis of phosphorylated Akt, S6 and CrkL in T-ALL cell lines treated for 4 h with 2 μM Imatinib or Nilotinib or 0.1 μM GZD824. Twenty-five μg of protein were blotted to each lane. β-Actin documented equal lane loading. Imatinib, Nilotinib and GZD824 were abbreviated in IMA, NIL and GZD.</p>

, , Oncotarget, 2016, 7(48):79842-79853

Sellecks Olverembatinib (GZD824) dimesylate Ha sido citado por 6 Publicaciones

c-Abl kinase regulates neutrophil extracellular trap formation and lung injury in abdominal sepsis [ Lab Invest, 2021, 10.1038/s41374-021-00683-6] PubMed: 34732849
GZD824 Inhibits GCN2 and Sensitizes Cancer Cells to Amino Acid Starvation Stress [ Mol Pharmacol, 2020, 98(6):669-676] PubMed: 33033108
c-Abl kinase regulates neutrophil extracellular trap formation, inflammation, and tissue damage in severe acute pancreatitis. [ J Leukoc Biol, 2019, 106(2):455-466] PubMed: 30861207
The Lung is a Host Defense Niche for Immediate Neutrophil-Mediated Vascular Protection. [ Sci Immunol, 2017, 2(10)] PubMed: 28626833
PI3K isoform inhibition associated with anti Bcr-Abl drugs shows in vitro increased anti-leukemic activity in Philadelphia chromosome-positive B-acute lymphoblastic leukemia cell lines. [ Oncotarget, 2017, 8(14):23213-23227] PubMed: 28390196
Synergistic effects of selective inhibitors targeting the PI3K/AKT/mTOR pathway or NUP214-ABL1fusion protein in human Acute Lymphoblastic Leukemia. [Simioni C, et al. Oncotarget, 2016, 7(48):79842-79853] PubMed: 27821800

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