GW788388

N.º de catálogoS2750 Lote:S275002

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Datos técnicos

Fórmula

C25H23N5O2
Peso molecular 425.48 Número CAS 452342-67-5
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 33 mg/mL (77.55 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción GW788388 es un inhibidor potente y selectivo de ALK5 con una IC50 de 18 nM en un ensayo sin células, también inhibe las actividades del receptor tipo II de TGF-\\\u03b2 y del receptor tipo II de activina, pero no inhibe el receptor tipo II de BMP.
Objetivos
ALK5
(Cell-free assay)
18 nM
In vitro GW788388 muestra actividad anti-TGF-\u03b2 con una IC50 de 93 nM en ensayo celular. Este compuesto muestra cierta inhibición del receptor tipo II de activina (ActRII) pero ninguna inhibición del receptor tipo II de proteína morfogenética \u00f3sea (BMP). No muestra toxicidad en c\u00e9lulas de gl\u00e1ndula mamaria murina Namru (NMuMG), MDA-MB-231, carcinoma de c\u00e9lulas renales (RCC)4 y U2OS a 4 nM a 15 \u03bcM. Bloquea la activaci\u00f3n de Smad inducida por TGF-\u03b2 y la expresi\u00f3n de genes diana, al tiempo que disminuye las transiciones epitelio-mesenquimales y la fibrog\u00e9nesis. Este qu\u00edmico inhibe ALK5, ALK4, ALK7 y la detenci\u00f3n del crecimiento mediada por TGF-\u03b2.
In vivo GW788388 exhibe un perfil farmacocin\u00e9tico adecuado en ratas (aclaramiento plasm\u00e1tico inferior a 40 mL/min/kg y vida media superior a 2 horas). Este compuesto reduce significativamente la expresi\u00f3n de ARNm de col\u00e1geno IA1 en un 80% en un modelo de fibrosis renal inducida por aminonucle\u00f3sido de puromicina a 10 mg/kg. Aten\u00faa la se\u00f1alizaci\u00f3n de TGF-\u03b2 y reduce eficazmente los signos distintivos de la fibrog\u00e9nesis en ratones que sufren nefropat\u00eda diab\u00e9tica en etapa tard\u00eda a 2 mg/kg. El tratamiento con este qu\u00edmico aten\u00faa significativamente la disfunci\u00f3n sist\u00f3lica en animales con infarto de miocardio (IM), junto con la atenuaci\u00f3n del Smad2 activado (fosforilado), la actina \u03b1-m\u00fasculo liso y el col\u00e1geno I en la zona no infartada de ratas con IM. La hipertrofia de cardiomiocitos en corazones con IM tambi\u00e9n se aten\u00faa con su inhibici\u00f3n. Este agente reduce la respuesta fibr\u00f3tica en animales inyectados con bleomicina a 2 mg/kg.

Protocolo (de referencia)

Ensayo de quinasa: [1]
  • Ensayo de uni\u00f3n por polarizaci\u00f3n de fluorescencia de ALK5

    La uni\u00f3n de GW788388 a ALK5 se prueba en GST-ALK5 recombinante purificada (residuos 198-503). El desplazamiento del inhibidor competitivo de ATP marcado con rodamina verde fluorescente por diferentes concentraciones de este compuesto se utiliza para calcular una pIC50 de uni\u00f3n. Se a\u00f1ade GST-ALK5 a un tamp\u00f3n que contiene 62,5 mM de \u00e1cido N-(2-hidroxietil)piperazina-N'-2-etanosulf\u00f3nico (Hepes), pH 7,5, 1 mM de ditiotreitol (DTT), 12,5 mM de MgCl2, 1,25 mM de \u00e1cido 3-[(3-colamidopropil)dimetilamonio]-1-propanosulf\u00f3nico (CHAPS), y 1 nM de ligando marcado con rodamina verde, de modo que la concentraci\u00f3n final de ALK5 sea de 10 nM, basada en la titulaci\u00f3n del sitio activo de la enzima. El reactivo enzima/ligando (40 \u03bcL) se a\u00f1ade a placas de ensayo de 384 pocillos que contienen 1 \u03bcL de diferentes concentraciones de este qu\u00edmico. Las placas se leen inmediatamente en un lector de fluorescencia LJL Acquest con filtros de excitaci\u00f3n, emisi\u00f3n y dicr\u00f3icos de 485, 530 y 505 nm, respectivamente. La polarizaci\u00f3n de fluorescencia para cada pocillo se calcula por el Acquest y luego se importa a un software de ajuste de curvas para la construcci\u00f3n de curvas de concentraci\u00f3n-respuesta.
Ensayo celular: [2]
  • Líneas celulares

    Namru murine mammary gland (NMuMG), MDA-MB-231, renal cell carcinoma (RCC)4, and U2OS cells

  • Concentraciones

    4 nM - 15 μM

  • Tiempo de incubación

    72 hours

  • Método

    Cell viability/proliferation assays are done according to the manufactures instructions (CellTiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay). Viability and proliferation are measured after 72 hours of this compound treatment in the presence or absence of TGF-β.
Estudio en animales: [1]
  • Modelos animales

    Sprague-Dawley rats with dimethylnitrosamine- (DMN-) induced liver disease or puromycin aminonucleoside-induced renal fibrosis

  • Dosificaciones

    3 or 10 mg/kg

  • Administración

    Oral gavage

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16570917/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18075500/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20154262/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20131241/

Validación de productos por parte del cliente

Combination treatment with GW788388 and IL-23 aiming to sustain Th17 cell levels increases spleen cell production of the inflammatory mediators IL-17 and TNF-a, the stimulatory mediators IL-2, IFN-g and RANTES, and the inhibitory mediator IL-10. Starting from Week 6 of 4NQO administration, when premalignant oral lesions were detectable on the tongue, mice were initiated on treatment with diluent, GW788388, IL-23 or both GW788388 and IL-23. After 2 months of these treatments, spleens were collected and cultured on anti-CD3 for 3 days. Supernatants were collected and used for measurement of the inflammatory mediators IL-17, TNF-a and IL-6 (a); stimulatory mediators IL-2, IFN-g and RANTES (b); and inhibitory mediators, TGF-b, IL-4 and IL-10 (c). *=p<0.05, **=p<0.01, ***=p<0.001.

Datos de [ , , Int J Cancer, 2016, 138(10):2487-98 ]

(a) Scratch assay of the migration of HepG2 cells with stable XDH knockdown (shXDH) or control (shCtrl) cells treated with TGFβ pathway inhibitors (GW788388 or pirfenidone) for 48 h. (b) Scratch assay of the migration of HepG2 cells incubated in the presence or absence of 50 μm oxypurinol, 100 μm GW788388 or 2 nm pirfenidone.

Datos de [ , , Oncogenesis, 2017, 6(9):e382 ]

Sellecks GW788388 Ha sido citado por 25 Publicaciones

BATF promotes extramedullary infiltration through TGF-β1/Smad/MMPs axis in acute myeloid leukemia [ Mol Carcinog, 2024, 10.1002/mc.23715] PubMed: 38477642
Crosstalk between protein kinase C α and transforming growth factor β signaling mediated by Runx2 in intestinal epithelial cells [ J Biol Chem, 2023, 299(4):103017] PubMed: 36791912
Novel Microscale Collagen Hydrogels as a Model for Studying Idiopathic Pulmonary Fibrosis [ proquest, 2023, ] PubMed: None
Engineering of immune checkpoints B7-H3 and CD155 enhances immune compatibility of MHC-I-/- iPSCs for β cell replacement [ Cell Rep, 2022, 40(13):111423] PubMed: 36170817
Establishment and characterization of immortalized sweat gland myoepithelial cells [ Sci Rep, 2022, 12(1):7] PubMed: 34997030
Tenascin-C immobilizes infiltrating T lymphocytes through CXCL12 promoting breast cancer progression [ EMBO Mol Med, 2021, 13(6):e13270] PubMed: 33988305
Therapeutic silencing of SMOC2 prevents kidney function loss in mouse model of chronic kidney disease [ iScience, 2021, 24(10):103193] PubMed: 34703992
A scalable 3D tissue culture pipeline to enable functional therapeutic screening for pulmonary fibrosis [ APL Bioeng, 2021, 5(4):046102] PubMed: 34805716
Diamond Blackfan anemia is mediated by hyperactive Nemo-like kinase [ Nat Commun, 2020, 11(1):3344] PubMed: 32620751
Tenascin-C Orchestrates an Immune-Suppressive Tumor Microenvironment in Oral Squamous Cell Carcinoma [ Cancer Immunol Res, 2020, 10.1158/2326-6066.CIR-20-0074] PubMed: 32665262

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