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In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble. * Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes. * Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)
Preparación de soluciones madre
Actividad biológica
Descripción
GSK583 es un inhibidor altamente potente y selectivo de la RIP2 kinase con una IC50 de 5 nM. Este compuesto también inhibe la producción de TNF-α e IL-6 con una IC50 de ~200 nM en cultivos de explantes.
Objetivos
RIP2 (Cell-free assay)
RIP3 (Cell-free assay)
5 nM
16 nM
In vitro
GSK583 posee una afinidad de unión comparable por la RIP3 kinase, como se demostró mediante un ensayo de unión FP interno configurado de forma similar al ensayo FP de RIP2 (RIP2 FP IC50 = 5 nM; RIP3 FP IC50 = 16 nM). A pesar de esta potente actividad bioquímica contra la RIP3 kinase, este compuesto muestra poca o ninguna inhibición de la muerte celular necroptótica dependiente de RIP3 en un ensayo celular hasta una concentración de 10 μM. Inhibe potente y dosis dependiente la producción de Tumor necrosis factor-alpha (TNFα) estimulada por MDP con una IC50 = 8 nM en monocitos humanos primarios. Tras el tratamiento con este producto químico a 1 μM, se observa poca inhibición de la señalización proinflamatoria tras la activación de los Toll-like receptors (TLR2, TLR4, TLR7) o los receptores de citocinas (IL-1R, TNFR), pero se observa una inhibición completa tras la activación de los receptores NOD1 y NOD2, que señalan de forma dependiente de RIP2. Aunque tiene una excelente selectividad de quinasa, este compuesto inhibe tanto el canal hERG como el Cyp3A4, lo que le impide seguir progresando como candidato a fármaco.
In vivo
GSK583 tiene un aclaramiento bajo, volúmenes de distribución moderados y una biodisponibilidad oral moderada tanto en rata como en ratón. Aunque este compuesto no produciría una respuesta farmacodinámica humana dentro de un rango de dosis aceptable, lo que excluye a esta molécula de un mayor desarrollo como candidato a fármaco, la PK oral en rata y ratón proporciona una exposición sistémica suficiente para su uso como molécula herramienta preclínica in vivo en un modelo de desafío de inflamación aguda.
To assess cellular selectivity, monocytes are pretreated with this compound for 30 min, then stimulated for 6 h with ligands which selectively agonize NLRs NOD1, NOD2; Toll-like receptors TLR, TLR4, TLR7, or cytokine receptors IL-1R, TNFR. Release of pro-inflammatory cytokines, either TNFα (NOD2, TLR2, TLR4, IL1R) or IL-8 (NOD1, TLR7, TNFR), is measured by immunoassay. Percent inhibition and/or IC50 values are calculated.
NOD1/RIP2 signalling enhances the microglia-driven inflammatory response and undergoes crosstalk with inflammatory cytokines to exacerbate brain damage following intracerebral haemorrhage in mice
[ J Neuroinflammation, 2020, 17(1):364]
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