GSK1838705A

N.º de catálogoS2703 Lote:S270302

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Datos técnicos

Fórmula

C27H29FN8O3
Peso molecular 532.57 Número CAS 1116235-97-2
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 107 mg/mL (200.91 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción GSK1838705A es un potente inhibidor de IGF-1R con una IC50 de 2,0 nM, moderadamente potente para IR y ALK con una IC50 de 1,6 nM y 0,5 nM, respectivamente, y poca actividad sobre otras Protein Tyrosine Kinase.
Objetivos
ALK
(Cell-free assay)		 Insulin Receptor
(Cell-free assay)		 IGF-1R
(Cell-free assay)
0.5 nM 1.6 nM 2 nM
In vitro GSK1838705A inhibe potente y ATP-competitivamente IGF-1R e IR con valores de appKi de 0,7 nM y 1,1 nM, respectivamente. En células, este compuesto inhibe potentemente la fosforilación de IGF-1R e IR inducida por ligando con una IC50 de 85 nM y 79 nM, respectivamente. Muestra un efecto antiproliferativo significativo en un panel de líneas celulares derivadas de tumores sólidos y hematológicos como las células L-82, SUP-M2, SK-ES y MCF-7 con una EC50 de 24 nM, 28 nM, 141 nM y 203 nM, respectivamente. Esta sustancia química muestra una acumulación de células MCF-7 y NCl-H929 predominantemente en la fase G1 (2N) del ciclo celular. También inhibe ALK con un Ki de 0,35 nM y suprime la proliferación de células de fusión nucleofosmina (NPM)-ALK con una EC50 de 24-88 nM. Este compuesto inhibe potentemente la fosforilación de NPM-ALK en células Karpas-299 y SR-786, mientras que tiene un efecto modesto sobre la fosforilación de STAT3.
In vivo En ratones con tumores NIH-3T3/LISN, el tratamiento oral de GSK1838705A (60 mg/kg) provoca una inhibición del crecimiento tumoral del 77 %, sin una pérdida de peso significativa. En ratones con tumores COLO 205, la inhibición del crecimiento tumoral por este compuesto (30 mg/kg) es del 80 %. Además, la eficacia antitumoral de este químico también se observa en ratones que portan xenoinjertos HT29 o BxPC3. En ratones, este compuesto (60 mg/kg) conduce a un aumento transitorio de 2 veces en los niveles de glucosa en sangre al inhibir la señalización de IR. Este (60 mg/kg) inhibe el crecimiento de xenoinjertos de Karpas-299 establecidos con una inhibición del crecimiento tumoral del 93 %, sin efecto sobre el peso de las ratas.
Características Un inhibidor de quinasa de molécula pequeña de IGF-1R y el receptor de insulina.

Protocolo (de referencia)

Ensayo de quinasa:[1]
  • Ensayos de quinasa

    Las proteínas marcadas con glutatión S-transferasa expresadas en baculovirus que codifican el dominio intracelular de IGF-1R (aminoácidos 957-1367) e IR (aminoácidos 979-1382) se utilizan para determinar las IC50 mediante un ensayo de fluorescencia resuelta en el tiempo homogénea. Se utiliza un ensayo de unión por filtro para determinar los appKi utilizando quinasas IGF-1R e IR activadas. El perfil de selectividad de quinasa ampliado de este compuesto se lleva a cabo mediante su cribado en el panel KinaseProfiler.
Ensayo celular:[1]
  • Líneas celulares

    L-82, SUP-M2, SK-ES and MCF-7

  • Concentraciones

    0 to 10 μM

  • Tiempo de incubación

    72 hours

  • Método

    Cells are seeded in 96-well dishes, incubated overnight at 37 °C, and treated with DMSO or GSK1838705A for 72 hours. For the NIH-3T3/LISN proliferation assays, cells are seeded on collagen-coated 96-well tissue culture plates and allowed to adhere for 24 hours. The medium is replaced with serum-free medium and the cells are treated with this compound for 2 hour. Cells are incubated for 72 hours after addition of IGF-I (30 ng/mL). Cell proliferation is quantified using the CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay. IC50s are determined from cytotoxicity curves using a four-parameter curve fit software package (XLfit4
Estudio en animales:[1]
  • Modelos animales

    L-82, SUP-M2, SK-ES and MCF-7 cells are injected s.c. into the right flank of CD1 or SCID mice.

  • Dosificaciones

    ≤60 mg/kg

  • Administración

    Administered via p.o.

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19825801/

Validación de productos por parte del cliente

<p>GSK1838705A suppresses glioma tumor growth and induces apoptosis in vivo. (A) Following inoculation of U87MG cells, formulated vehicle control or GSK1838705A (4 and 8 mg/kg) was injected into the corresponding group of nude mice (n=6/group) once daily. The tumors were measured every other day for 11 days and the tumor volumes were calculated. Starting on day 7, the differences between the treatment groups (4 and 8 mg/kg) and the vehicle control group were significant (P<0.05). (B) Body weights of the mice during the course of treatment were measured as an indication of significant cytotoxic effects. The data are expressed as the mean ± standard deviation. No significant differences are observed between any two of the groups during the course of treatment. (C) At the end of treatment, the tumors were harvested. GSK1838705A (8 mg/kg) induced the apoptosis of tumor cells in vivo, determined using a TUNEL assay (green) and nuclear staining with Hoechst (blue). Representative images are shown (magnification, ×40). TUNEL, terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick end labeling.</p>

, , Mol Med Rep, 2015, 12(4):5641-6.

Protective effect of IGF1 on Sorafenib or VK1-mediated actin cytoskeleton redistribution in HCC cells. PLC/PRF/5 and HLF cells were stained with DyLight 554 Phalloidin after treatment with 1 μM Sorafenib, 12 μM VK1 or 1 μM GSK1838705A (GSK) for 24 h alone or in combination with 40 ng/ml IGF1. Scale bar: 100 μm.

Datos de [ , , Cell Oncol (Dordr), 2018, 41(3):283-296 ]

Sellecks GSK1838705A Ha sido citado por 18 Publicaciones

IGF-binding proteins secreted by cancer-associated fibroblasts induce context-dependent drug sensitization of lung cancer cells [ Sci Signal, 2022, 15(747):eabj5879] PubMed: 35973030
Targeting Aurora B kinase prevents and overcomes resistance to EGFR inhibitors in lung cancer by enhancing BIM- and PUMA-mediated apoptosis [ Cancer Cell, 2021, S1535-6108(21)00383-4] PubMed: 34388376
Efficient suppression of NRAS-driven melanoma by co-inhibition of ERK1/2 and ERK5 MAPK pathways. [ J Invest Dermatol, 2020, 3 pii: S0022-202X(20)31407-X] PubMed: 32376279
Gene Essentiality Profiling Reveals Gene Networks and Synthetic Lethal Interactions with Oncogenic Ras. [ Cell, 2019, 36(2):179-193] PubMed: 28162770
A Pharmacogenomic Landscape in Human Liver Cancers. [ Cancer Cell, 2019, 36(2):179-193] PubMed: 31378681
Divergent Polypharmacology-Driven Cellular Activity of Structurally Similar Multi-Kinase Inhibitors through Cumulative Effects on Individual Targets [ Cell Chem Biol, 2019, 10.1016/j.chembiol.2019.06.003] PubMed: 31257184
Extracellular Glutamate-Induced mTORC1 Activation via the IR/IRS/PI3K/Akt Pathway Enhances the Expansion of Porcine Intestinal Stem Cells [ J Agric Food Chem, 2019, 67(34):9510-9521] PubMed: 31382738
Ramucirumab and GSK1838705A Enhance the Inhibitory Effects of Low Concentration Sorafenib and Regorafenib Combination on HCC Cell Growth and Motility. [ Cancers (Basel), 2019, 11(6)] PubMed: 31181647
Strong enhancement by IGF1-R antagonists of hepatocellular carcinoma cell migration inhibition by Sorafenib and/or vitamin K1 [D'Alessandro R, et al. Cell Oncol (Dordr), 2018, 41(3):283-296] PubMed: 29470830
IGF-1R tyrosine kinase inhibitors and Vitamin K1 enhance the antitumor effects of Regorafenib in HCC cell lines. [ Oncotarget, 2017, 8(61):103465-103476] PubMed: 29262576

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