GSK126

N.º de catálogoS7061 Lote:S706109

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Datos técnicos

Fórmula

C31H38N6O2
Peso molecular 526.67 Número CAS 1346574-57-9
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 5 mg/mL (9.49 mM)
Ethanol 4 mg/mL (7.59 mM)
Water Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción GSK126 (GSK2816126A, GSK2816126) es un potente y altamente selectivo inhibidor de la EZH2 methyltransferase con una IC50 de 9,9 nM, >1000 veces más selectivo para EZH2 que para otras 20 metiltransferasas humanas.
Objetivos
EZH2
(Cell-free assay)
9.9 nM
In vitro In vitro, GSK126 inhibe potentemente H3K27me3, seguido de H3K27me2 en líneas celulares de DLBCL tanto de tipo salvaje como mutantes de EZH2. Este compuesto también inhibe eficazmente la proliferación de líneas celulares de DLBCL mutantes de EZH2 e induce la activación transcripcional de los genes diana de EZH2 en líneas celulares sensibles. En células mutantes de EZH2 A687V, este tratamiento da como resultado una disminución global de H3K27me3, una activación génica robusta, una activación de caspasas y una disminución de la proliferación. En células parentales H2087, inhibe la expresión de VEGF-A y de Ser(473)-AKT fosforilada, y por lo tanto causa la inhibición de la proliferación, migración y metástasis celular.
In vivo En ratones con xenoinjertos KARPAS-422 y Pfeiffer, GSK126 (150 mg/kg/día, i.p.) disminuye el H3K27me3 global, aumenta la expresión génica y, por lo tanto, provoca una regresión tumoral marcada.

Protocolo (de referencia)

Ensayo de quinasa:

[1]
  • Ensayo de EZH2

    Se prepara el complejo PRC2 de cinco miembros (Flag–EZH2, EED, SUZ12, AEBP2, RbAp48) que contiene EZH2 de tipo salvaje o mutante. GSK126 se disuelve en DMSO y se prueba a concentraciones de 0,6 nM a 300 nM con una concentración final de DMSO del 2,5%. A diferencia de la EZH2 de tipo salvaje, que prefiere H3K27me0 como sustrato in vitro, los mutantes Y641 de EZH2 prefieren H3K27me2 y tienen poca actividad con H3K27me0 o H3K27me1. El mutante A677G es distinto de las formas de EZH2 de tipo salvaje y mutantes Y641, ya que metila eficientemente H3K27me0, H3K27me1 y H3K27me2; por lo tanto, los péptidos de histona H3 (residuos 21-44; 10 μM final) con K27me0 (tipo salvaje, A677G EZH2), K27me1 (A677G EZH2) o K27me2 (A677G, Y641N, Y641C, Y641H, Y641S y Y641F EZH2) se utilizan como sustratos de metiltransferasa. Este compuesto se añade a las placas seguido de la adición de 6 nM de complejo EZH2 y péptido. Dado que la potencia de este químico está en o cerca del límite de unión fuerte de un ensayo realizado a [SAM] = Km, los valores de IC50 se miden a una alta concentración del sustrato competitivo SAM en relación con su Km (7,5 μM SAM donde el Km de SAM es 0,3 μM). Bajo estas condiciones, la contribución de la concentración de la enzima se vuelve relativamente pequeña y se pueden calcular estimaciones precisas de Ki. Las reacciones se inician con [3H]-SAM, se incuban durante 30 min, se detienen con la adición de un exceso 500 veces mayor de SAM no marcado, y el péptido producto metilado se captura en filtros de fosfocelulosa de acuerdo con el protocolo suministrado por el proveedor para placas MSPH Multiscreen. Las placas se leen en un TopCount después de añadir 20 μL de cóctel Microscint-20. Los valores aparentes de Ki se calculan utilizando la relación de Cheng–Prusoff para un inhibidor competitivo. IC50=Ki (1+[S]/Km)+[E]/2, donde E es la enzima y S es el sustrato.
Ensayo celular:

[1]
  • Líneas celulares

    46 lymphoma cell lines

  • Concentraciones

    0~10 μM

  • Tiempo de incubación

    6 days

  • Método

    The optimal cell seeding is determined empirically for all cell lines by examining the growth of a wide range of seeding densities in a 384-well format to identify conditions that permitted proliferation for 6 days. Cells are then plated at the optimal seeding density 24 h before treatment (in duplicate) with a 20-point two fold dilution series of GSK126 or 0.15% DMSO. Plates are incubated for 6 days at 37°C in 5% CO2. Cells are then lysed with CellTiter-Glo (CTG) and chemiluminescent signal is detected with a TECAN Safire2 microplate reader. In addition, an untreated plate of cells is harvested at the time of compound addition (T0) to quantify the starting number of cells. CTG values obtained after the 6 day treatment are expressed as a percent of the T0 value and plotted against this compound concentration. Data are fit with a four-parameter equation to generate a concentration response curve and the concentration of this chemical required to inhibit 50% of growth (growth IC50) is determined.
Estudio en animales:

[1]
  • Modelos animales

    Female beige SCID mice bearing Pfeiffer or KARPAS-422 tumors

  • Dosificaciones

    150 mg/kg/day

  • Administración

    i.p.

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23051747/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25253781/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25477340/

Validación de productos por parte del cliente

<p>(C) Four GCBDLBCL cells lines [1 wild-type (wt), 3 mutated (mut) EZH2] were treated with 500 nmol/l BAY 1238097 or with an EZH2 inhibitor (DZNep and GSK126, both used at the concentration of 500 nmol/l) as single agents and in combination for 72 h. The arrow indicates the EZH2 correct band. Dimethyl sulphoxide (DMSO) alone was added as negative control cells. Membranes were hybridized with antibodies against EZH2, H3K27me3, histone H3 and GAPDH.</p>

, , Br J Haematol, 2017, 178(6):936-948

HeLa cells were transfected with NS (nonspecific) or EZH2-specific siRNA for 48 h with protease inhibitors (10 μM E64 and 10 μM pepstatin-A). Cells were stained with LC3B antibody (green) and DAPI, and observed under confocal microscopy for LC3B puncta. Scale bars: 10 μm

Datos de [ , , Autophagy, 2015, 11(12):2309-22. ]

Concentration-dependent cytotoxic effect of candidate therapeutics. a. KMBC (blue circles) and HuCCT1 (purple squares) cells and b: haploid BAP1 knockout (HAP1 BAP1 KO) (green circles) or parental haploid HAP1 cells (WT) (orange squares) were plated in 384-well plates (1,000 cells/well), and incubated with varying concentrations of the indicated drug. Cell viability was assessed after 72 h using Cell Titer GloR 2.0 assay. Data represents the average percent cell viability plotted against concentration of drug in nM from 4 replicates for each condition. The table indicates the inhibitory concentration at 50% effect (IC50) values for each drug for each of the cell lines

Datos de [ , , Mol Cancer, 2017, 16(1):22 ]

immunostaining (D) show reduced levels of H3K27me3 with increasing levels of GSK126.

Datos de [ , , Mol Cancer Res, 2018, 16(3):417-427 ]

Sellecks GSK126 Ha sido citado por 181 Publicaciones

FAK signaling suppression by OCT4-ITGA6 mediates the effectively removal of residual pluripotent stem cells and enhances application safety [ Theranostics, 2025, 15(14):7127-7153] PubMed: 40585989
Crosstalk between chromatin state and ATM signalling in DNA damage-induced transcription stress [ EMBO J, 2025, 10.1038/s44318-025-00537-7] PubMed: 40859031
Differential regulation of FADS2 by EZH2 reveals a metabolic vulnerability in ovarian cancer treatment [ EBioMedicine, 2025, 119:105879] PubMed: 40818202
Chromatin modification abnormalities by CHD7 and KMT2C loss promote medulloblastoma progression [ Cell Rep, 2025, 44(5):115673] PubMed: 40393452
EZH2 inhibition sensitizes MYC-high medulloblastoma cancers to PARP inhibition by regulating NUPR1-mediated DNA repair [ Oncogene, 2025, 44(6):391-405] PubMed: 39562655
Epigenetic reprogramming via EZH2 inhibition rescues fibroadipose pathogenesis in secondary lymphedema through activating PPARγ signaling [ J Orthop Translat, 2025, 55:309-322] PubMed: 41079990
BRAFV600E maintains the CpG island methylator phenotype, and DNA methylation of PRC2 targets genes in colon cancer [ iScience, 2025, 28(7):112905] PubMed: 40678543
Inhibiting EZH2 complements steroid effects in Duchenne muscular dystrophy [ Sci Adv, 2025, 11(11):eadr4443] PubMed: 40085707
Suppressed macrophage response to quorum-sensing-active Streptococcus pyogenes occurs at the level of the nucleus [ bioRxiv, 2025, 2025.02.07.637189] PubMed: 39975246
Protocol for differentiating cardiomyocytes and generating engineered heart tissues from human feeder-free extended pluripotent stem cells [ STAR Protoc, 2025, 6(1):103576] PubMed: 39893639

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