GSK1070916

N.º de catálogoS2740 Lote:S274002

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Datos técnicos

Fórmula

C30H33N7O
Peso molecular 507.63 Número CAS 942918-07-2
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 102 mg/mL (200.93 mM)
Ethanol 102 mg/mL (200.93 mM)
Water Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción GSK1070916 es un inhibidor reversible y ATP-competitivo de Aurora B/C con una IC50 de 3,5 nM/6,5 nM. Muestra una selectividad >100 veces mayor frente al complejo Aurora A-TPX2 estrechamente relacionado. Fase 1.
Objetivos
Aurora B-INCENP
(Cell-free assay)		 Aurora C-INCENP
(Cell-free assay)		 FLT1
(Cell-free assay)		 Tie-2
(Cell-free assay)		 SIK
(Cell-free assay)		 Ver más
3.5 nM 6.5 nM 42 nM 59 nM 70 nM
In vitro GSK1070916 inhibe selectivamente Aurora B y Aurora C con Ki de 0,38 nM y 1,5 nM sobre Aurora A con Ki de 490 nM. La inhibición de Aurora B y Aurora C por este compuesto es tiempo-dependiente, con una vida media de disociación enzima-inhibidor de >480 min y 270 min respectivamente. Además, también es un inhibidor competitivo con respecto al ATP. Las células tumorales humanas tratadas con este inhibidor muestran una inhibición dosis-dependiente de la fosforilación en la serina 10 de la Histona H3, un sustrato específico para Aurora B. Además, inhibe la proliferación de células tumorales con valores de EC50 de <10 nM en más de 100 líneas celulares que abarcan una amplia gama de tipos de tumores, con una EC50 media de 8 nM. Aunque este compuesto tiene una potente actividad contra las células proliferantes, se observa un cambio dramático en la potencia en células endoteliales de vena humana normales, primarias y no divisorias. Además, las células tratadas con este agente no se detienen en la mitosis, sino que no logran dividirse y se vuelven poliploides, lo que finalmente conduce a la apoptosis. En otro estudio, también se informa que un alto número de cromosomas asociado con la resistencia a la inhibición de Aurora B y C sugiere que las células con un mecanismo para evitar el punto de control de alta ploidía son resistentes a este químico.
In vivo GSK1070916 (25, 50 o 100 mg/kg) muestra una inhibición dosis-dependiente de la fosforilación de un sustrato específico de Aurora B en ratones y, en consonancia con su amplia actividad celular, este compuesto tiene efectos antitumorales en 10 modelos de xenoinjerto de tumores humanos, incluidos los de mama, colon, pulmón y dos modelos de leucemia.

Protocolo (de referencia)

Ensayo de quinasa:[1]
  • Ensayo de Quinasa

    La capacidad de GSK1070916 para inhibir las enzimas Aurora se mide utilizando ensayos de quinasa in vivo. Los ensayos miden la capacidad de Aurora A, Aurora B y Aurora C para fosforilar un sustrato peptídico sintético. Se utiliza Biotin-Ahx-RARRRLSFFFFAKKK-NH2 para el ensayo Aurora A–TPX2 LEADseekerTM y 5FAM-PKAtide para el ensayo IMAPTM para las tres quinasas Aurora. Para tener en cuenta la inhibición tiempo-dependiente de las enzimas Aurora, Aurora A–TPX2, Aurora B–INCENP y Aurora C–INCENP se incuban con este compuesto a varias concentraciones durante 30 min antes de que las reacciones se inicien con la adición de sustratos. Para el ensayo Aurora A LEADseekerTM, las condiciones finales del ensayo son 0,5 nM Aurora A–TPX2, 1 μM de sustrato peptídico, 6 mM de MgCl2, 1,5 μM de ATP, 0,003 μCi/μL de [γ-33P] ATP en 50 mM de Hepes, pH 7,2, 0,15 mg/mL de BSA, 0,01 % de Tween-20, 5 mM de DTT y 25 mM de KCl. Las reacciones se incuban a temperatura ambiente (25 °C) durante 120 min y se terminan con la adición de perlas LEADseekerTM en PBS que contiene EDTA (concentración final de 2 mg/mL de perlas y 25 mM de EDTA). Las placas se sellan y las perlas se dejan decantar durante la noche. La formación del producto se cuantifica utilizando un Viewlux Imager. Para los ensayos IMAPTM, Aurora A–TPX2 (concentración final 1 nM), Aurora B–INCENP (concentración final 2 nM) o Aurora C–INCENP (concentración final 2,5 nM) se añade a las placas que contienen el compuesto en 5 μL de tampón (25 mM Hepes, pH 7,2, para Aurora A, 25 mM Hepes, pH 7,5, para Aurora B y 20 mM Hepes, pH 7,2, para Aurora C) que contiene 0,15 mg/mL de BSA, 0,01 % de Tween 20 y 25 mM de NaCl. Esta mezcla se incuba a temperatura ambiente durante 30 min. Para iniciar la reacción, se añaden 5 μL de una solución de sustrato que contiene el mismo tampón Hepes utilizado para la preincubación, 25 mM de NaCl, MgCl2 (2, 4 y 4 mM para Aurora A, B y C respectivamente), DTT (4, 4 y 2 mM para Aurora A, B y C respectivamente), ATP (4, 4 y 10 μM para Aurora A, B y C respectivamente), 200 nM de 5FAM-PKAtide, 0,01 % de Tween 20 y 0,15 mg/mL de BSA. Las reacciones se incuban a temperatura ambiente durante 120 min para Aurora A y B y 60 min para Aurora C. Estas reacciones se terminan con la adición de 10 μL de 1:500 (1:600 para Aurora C) de reactivo de unión progresiva en 95% de tampón de unión progresiva A y 5% de tampón de unión progresiva B. Las placas se incuban a temperatura ambiente durante aproximadamente 90–120 min (tiempo permitido para que se alcance el equilibrio). Las placas se leen en un lector de placas Molecular Devices Analyst en modo de polarización de fluorescencia.
Ensayo celular:[2]
  • Líneas celulares

    SW48, Colo 201, SW480, WiDr, Colo205, RKO E6, RKO, LoVo, HCT-116, SW620, HT29, W1417, DLD-1, HCT-8, Colo 320HSR, Hep-3B, OVCAR-3, MEC-1 cells

  • Concentraciones

    0-15 mM

  • Tiempo de incubación

    6-7 days

  • Método

    Cells are plated in 96-well plates in the recommended growth media and incubated at 37 °C in 5% CO2 overnight. The following day, the cells are treated with serial dilutions of GSK1070916. At this time, one set of cells is treated with CellTiter-Glo for a time equal to 0 (T = 0) measurement. Following a 6- to 7-d incubation with this compound, cell proliferation is measured using the CellTiter-Glo reagent according to the manufacture's recommended protocol. As inhibition of Aurora B induces endomitosis, the degree of which differs depending on the cell type, an extended compound treatment time is required to accurately reflect the effects on cell viability across a large panel of cell lines. For analysis of cell viability, values from wells with no cells are subtracted for background correction and the data plotted as a percent of the DMSO-treated control samples using Microsoft Excel XLfit4 software. The EC50 values represent the concentration of this compound where 50% maximal effect is observed
Estudio en animales:[2]
  • Modelos animales

    Mice tumor xenograft models (A549, SW620, HCT116, H460, MCF-7, HL60, K562, Colo205)

  • Dosificaciones

    25, 50, or 100 mg/kg

  • Administración

    Administered via i.p. once daily

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19284385/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19567821/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21762492/

Validación de productos por parte del cliente

, , Antonino Maria Spart from University of Bologn

, , Antonino Maria Spart from University of Bologn

, , Antonino Maria Spart from University of Bologn

(C) T-ALL cell lines were treated with BI6727, GSK1070916, and MK-5108 at their respective IC50s for 48 h, then they were collected, lysed, and analyzed by western blot. Molecular weights are indicated on the left. CTRL, untreated cells.

Datos de [ , , Cell Cycle, 2014, 13(14):2237-47 ]

Sellecks GSK1070916 Ha sido citado por 12 Publicaciones

Identification of chemical inhibitors targeting long noncoding RNA through gene signature-based high throughput screening [ Int J Biol Macromol, 2025, 292:139119] PubMed: 39722392
Integrated drug response prediction models pinpoint repurposed drugs with effectiveness against rhabdomyosarcoma [ PLoS One, 2024, 19(1):e0295629] PubMed: 38277404
DELs enable the development of BRET probes for target engagement studies in cells [ Cell Chem Biol, 2023, 30(8):987-998.e24] PubMed: 37490918
Targeting Aurora B kinase prevents and overcomes resistance to EGFR inhibitors in lung cancer by enhancing BIM- and PUMA-mediated apoptosis [ Cancer Cell, 2021, S1535-6108(21)00383-4] PubMed: 34388376
Loss of Aurora kinase signaling allows lung cancer cells to adopt endoreplication and form polyploid giant cancer cells that resist antimitotic drugs [ Cancer Res, 2020, canres.1693.2020] PubMed: 33172929
Tie2-FGFR1 Interaction Induces Adaptive PI3K Inhibitor Resistance by Upregulating Aurora A/PLK1/CDK1 Signaling in Glioblastoma. [ Cancer Res, 2019, 79(19):5088-5101] PubMed: 31416846
Network pharmacology modeling identifies synergistic Aurora B and ZAK interaction in triple-negative breast cancer [ NPJ Syst Biol Appl, 2019, 5:20] PubMed: 31312514
High-Throughput Screening Identifies Kinase Inhibitors That Increase Dual Adeno-Associated Viral Vector Transduction In Vitro and in Mouse Retina. [ Hum Gene Ther, 2018, 29(8):886-901] PubMed: 29641320
A small-molecule inhibitor targeting the AURKC-IκBα interaction decreases transformed growth of MDA-MB-231 breast cancer cells [ Oncotarget, 2017, 8(41):69691-69708] PubMed: 29050234
Leishmania donovani Aurora kinase: A promising therapeutic target against visceral leishmaniasis. [Chhajer R, et al. Biochim Biophys Acta, 2016, 1860(9):1973-88] PubMed: 27288586

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