Entospletinib (GS-9973)

N.º de catálogoS7523 Lote:S752304

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Datos técnicos

Fórmula

C₂₃H₂₁N₇O

Peso molecular

411.46

Número CAS

1229208-44-9

Solubilidad (25°C)*

In vitro

DMSO

27 mg/mL (65.61 mM)

Water

Insoluble

Ethanol

Insoluble

In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)

Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution	4%DMSO 1 30%PEG300 2 5%Tween80 3 61%ddH2O Validado por los laboratorios Selleck. Si necesita ajustes en esta formulación, póngase en contacto con nuestro equipo de ventas para pruebas personalizadas.	2.500mg/ml (6.08mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 40 μL of clarified DMSO stock solution of 62.5 mg/ml to 300 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify it; then continue to add 610 μL of ddH2O to make it clear. Volume up to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.

* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción

Entospletinib (GS-9973) es un inhibidor selectivo de Syk biodisponible por vía oral con una IC50 de 7,7 nM en un ensayo sin células. Este compuesto mostró una selectividad celular de 13 a >1000 veces para Syk sobre otras quinasas (incluidas Jak2, ckit, Flt3, Ret, KDR), según la fosforilación de proteínas diana o la respuesta funcional.

Objetivos

Syk
(Cell-free assay)

7.7 nM

In vitro

Entospletinib (GS-9973) muestra una buena permeabilidad bidireccional a través de monocapas de células Caco-2 in vitro. En las células, también exhibe una excelente selectividad para Syk e inhibe potentemente la activación y proliferación de linfocitos B mediadas por BCR, así como la producción de citocinas estimulada por complejos inmunes en monocitos. La combinación de este compuesto inhibe sinérgicamente la viabilidad de las células de LLC y altera aún más la señalización de quimiocinas.

In vivo

Entospletinib (GS-9973) (1 mg/kg p.o.) muestra una biodisponibilidad moderada a alta en ratas y perros. En un modelo de artritis inducida por colágeno en ratas, (1-10 mg/kg p.o.) inhibe significativamente la inflamación del tobillo. Además, este compuesto también muestra actividad modificadora de la enfermedad en múltiples mediciones histológicas, incluida la inhibición de la formación de pannus, el daño del cartílago, la resorción ósea y la formación de hueso perióstico con ED50 que oscila entre 1,2 y 3,9 mg/kg.

Características

Inhibidor selectivo de Syk biodisponible por vía oral que ha sido probado en ensayos clínicos de fase II para el tratamiento de neoplasias hematológicas.

Protocolo (de referencia)

Ensayo de quinasa:^{^[1]}	Ensayos de quinasa La actividad de la quinasa Syk expresada por baculovirus de longitud completa se mide en un formato de ensayo basado en Lance en un volumen final de 25 μL que contiene 25 mM Tris–HCl, pH 7,5, 5 mM β-glicerofosfato, 2 mM DTT, 0,1 mM Na₃VO₄, 10 mM MgCl₂, 0,5 μM de Promega PTK péptido sustrato biotinilado 1, 0,01 % de caseína, 0,01 % de Triton X-100 y 40 mM de ATP (Km para ATP) incubado a temperatura ambiente durante 60 min. Las reacciones se detienen con la adición de 30 mM de EDTA que contiene 30 μL de SA-APC y 4 nM de anticuerpo PT-66 y las placas se miden en un Perkin-Elmer Envision. Los valores de IC50 para Entospletinib (GS-9973) se determinan utilizando un algoritmo de regresión lineal de cuatro parámetros.
Ensayo celular:^{^[1]}	Líneas celulares MV-4-11 cells Concentraciones ~10 μM Tiempo de incubación 72 hours Método Functional impact on cellular Flt3 activity is determined by measuring the inhibition of MV-4-11 cell proliferation by Entospletinib (GS-9973). A total of 104 cells are diluted in RPMI medium containing 10% FBS in 96-well flat-bottomed tissue culture plates and incubated with compound dilutions for 72 h at 37 癈. Alamar blue (10%) is added to the cells, which were incubated for an additional 12-18 h at 37 癈, and inhibition of the relative cell numbers is determined by spectrophotometer readings at 570/600 nm.
Estudio en animales:^{^[1]}	Modelos animales Rat Collagen-Induced Arthritis (CIA) Model Dosificaciones ~10 mg/kg bid Administración p.o.

Referencias

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24779514/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24659719/

Validación de productos por parte del cliente

: Datos de [ , , Blood, 2016, 127(25):3192-201 ]

low B cells untreated (filled circles), in the presence of Entospletinib (open circle), or after washout of the inhibitor (gray circles) (n = 5).'/>: Datos de [ , , J Hematol Oncol, 2018, 11(1):23 ]

: Datos de [ , , Biochim Biophys Acta, 2017, 1864(4):687-696 ]

: Datos de [ , , J Immunol, 2016, 197(5):1587-96. ]

Sellecks Entospletinib (GS-9973) Ha sido citado por 47 Publicaciones

Loss of NF1 in Melanoma Confers Sensitivity to SYK Kinase Inhibition [ Cancer Res, 2023, 83(2):316-331]	PubMed: 36409827
The selective inhibition of the Syk tyrosine kinase ameliorates experimental autoimmune arthritis [ Front Immunol, 2023, 14:1279155]	PubMed: 38111569
Bacterial DNA promoting inflammation via the Sgk1/Nedd4L/Syk pathway in mast cells contributes to antihistamine non-responsive CSU [ J Leukoc Biol, 2023, qiad025]	PubMed: 36857592
Identification of new drugs to counteract anti-spike IgG-induced hyperinflammation in severe COVID-19 [ Life Sci Alliance, 2023, 6(11)e202302106]	PubMed: 37699657
Integrative analysis of drug response and clinical outcome in acute myeloid leukemia [ Cancer Cell, 2022, S1535-6108(22)00312-9]	PubMed: 35868306
Deregulation and epigenetic modification of BCL2-family genes cause resistance to venetoclax in hematologic malignancies [ Blood, 2022, blood.2021014304]	PubMed: 35704690
Interleukin 33-mediated inhibition of A-type K+ channels induces sensory neuronal hyperexcitability and nociceptive behaviors in mice [ Theranostics, 2022, 12(5):2232-2247]	PubMed: 35265208
Targeting cellular iron homeostasis with ironomycin in diffuse large B cell lymphoma [ Cancer Res, 2022, canres.0218.2021]	PubMed: 35078814
Evaluation of the Synergistic Potential of Simultaneous Pan-or Isoform-Specific BET and SYK Inhibition in B-Cell Lymphoma: An In Vitro Approach. Cancers [ Cancers, 2022, 14(19), 4691]	PubMed: None
Evaluation of the Synergistic Potential of Simultaneous Pan- or Isoform-Specific BET and SYK Inhibition in B-Cell Lymphoma: An In Vitro Approach [ Cancers (Basel), 2022, 14(19)4691]	PubMed: 36230614

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