Golvatinib (E7050)

N.º de catálogoS2859 Lote:S285901

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Datos técnicos

Fórmula

C33H37F2N7O4
Peso molecular 633.69 Número CAS 928037-13-2
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 20 mg/mL (31.56 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
30%propylene glycol 5%Tween80 65%D5W

Validado por los laboratorios Selleck. Si necesita ajustes en esta formulación, póngase en contacto con nuestro equipo de ventas para pruebas personalizadas.

 30.000mg/ml (47.34mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 300 μL of 100 mg/ml clarified propylene glycol stock solution to 50 μL of Tween 80, mix evenly to clarify it; then continue to add 650 μL of D5W to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción Golvatinib (E7050) es un inhibidor dual de c-Met y VEGFR-2 con una IC50 de 14 nM y 16 nM, respectivamente. Este compuesto no inhibe el crecimiento de HUVEC estimuladas por bFGF (hasta 1000 nM) y actualmente se encuentra en ensayos de Fase 1/2.
Objetivos
c-Met VEGFR2
14 nM 16 nM
In vitro Estudios in vitro indican que Golvatinib (E7050) inhibe potentemente la fosforilación de c-Met y VEGFR-2. También reprime potentemente el crecimiento de células tumorales amplificadas en c-Met y células endoteliales estimuladas con HGF o VEGF. Este compuesto sortea la resistencia a todos los EGFR-TKIs reversibles, irreversibles y selectivos de mutantes inducida por HGF exógeno y/o endógeno en líneas celulares de cáncer de pulmón mutantes en EGFR, bloqueando la vía Met/Gab1/PI3K/Akt in vitro. También previene la aparición de células HCC827 resistentes a gefitinib inducidas por la exposición continua a HGF.
In vivo Golvatinib (E7050) muestra una inhibición de la fosforilación de c-Met y VEGFR-2 en tumores in vivo, con una fuerte supresión del crecimiento tumoral y la angiogénesis en modelos de xenoinjertos. El tratamiento de algunas líneas tumorales que contienen amplificaciones de c-Met con dosis altas de este compuesto (50–200 mg/kg) induce la regresión y desaparición del tumor. En un modelo de diseminación peritoneal, demuestra un efecto antitumoral contra tumores peritoneales, así como una prolongación significativa de la vida útil en ratones tratados. En otro estudio de xenoinjertos, los tumores producidos por células Ma-1 transfectadas con HGF (Ma-1/HGF) son más angiogénicos que los tumores de control del vector y muestran resistencia a ZD1839. E7050 solo inhibe la angiogénesis y retarda el crecimiento de los tumores Ma-1/HGF, y cuando se combina con ZD1839, induce una marcada regresión del crecimiento tumoral.

Protocolo (de referencia)

Ensayo de quinasa:[1]
  • Análisis de Western blot

    El estado de fosforilación de c-Met y VEGFR-2 se detecta mediante análisis de Western blot. Para c-Met, las células MKN45 se incuban con una dilución en serie de Golvatinib (E7050) en medio completo a 37 °C durante 2 h. Para VEGFR-2, las HUVEC se someten a inanición con medio libre de suero endotelial humano que contiene 0,5% de FBS durante 24 h. Posteriormente, las HUVEC se incuban con una dilución en serie de este compuesto durante 1 h y luego se incuban con 20 ng/mL de VEGF humano durante 5 min. Las células se lisan con tampón de lisis (50 mM HEPES [pH 7.4], 150 mM NaCl, 10% glicerol, 1% Triton X-100, 1.5 mM MgCl2, 1 mM EDTA [pH 8.0], 100 mM NaF, 1 mM fluoruro de fenilmetilsulfonilo, 1 mM ortovanadato de sodio, 10 μg/mL aprotinina, 50 μg/mL leupeptina y 1 μg/mL pepstatina A). Las muestras de tumor resecado se homogeneizan con tampón de lisis que contiene 25 mM de β-glicerofosfato y 0,5% (v/v) de cóctel inhibidor de fosfatasa 2 a 4 °C. Los restos celulares se eliminan por centrifugación a 17 860g durante 20 min a 4 °C. Alícuotas de los sobrenadantes que contienen 5-20 μg de proteína se someten a SDS-PAGE en condiciones reductoras. Las proteínas se transfieren luego a membranas de PVDF, bloqueadas con TBS que contiene 0,05% de Tween-20 y 5% de leche desnatada o 5% de BSA. Las membranas se sondean con los siguientes anticuerpos: anticuerpo policlonal anti-c-Met (C-28) y anticuerpo policlonal anti-VEGFR-2 (C-20); anticuerpo monoclonal anti-fosfotirosina clon 4G10; y anticuerpo policlonal anti-VEGFR-2, anticuerpo policlonal anti-fosfo-VEGFR-2 (Tyr996) y anticuerpo policlonal anti-fosfo-c-Met (Tyr1234/1235). La detección se realiza utilizando un kit de quimioluminiscencia mejorada Super Signal. Las bandas inmunorreactivas se visualizan por quimioluminiscencia con un sistema de detección Image Master-VDS-CL. La intensidad de cada banda se mide utilizando un analizador de imágenes.
Ensayo celular:[1]
  • Líneas celulares

    MKN45, EBC-1, Hs746T, SNU-5, A549, SNU-1 and MKN74

  • Concentraciones

    5-5000 nM

  • Tiempo de incubación

    3 days

  • Método

    Cells (1–3 × 103 cells/100 μL/well) are seeded on 96-well culture plates with various concentrations of Golvatinib (E7050) and cultured for 3 days. Then, 10 μL of WST-8 reagent is added to each well, and absorbance is measured at 450 nm compared with a reference measurement at 660 nm using a MTP-500 microplate reader. HUVEC (2 × 103 cells/well) are cultured for 3 days in medium containing HGF (30 ng/mL), VEGF (20 ng/mL), or basic fibroblast growth factor (bFGF) (20 ng/mL) together with serially diluted this compound.
Estudio en animales:[1]
  • Modelos animales

    Subcutaneous xenograft models

  • Dosificaciones

    50–200 mg/kg

  • Administración

    orally once a day

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19832844/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22317763/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22789825/

Validación de productos por parte del cliente

PC-9/LMC-GR cells (2 × 105 cells/well) were incubated in 6-well plates with various concentrations of gefitinib with or without crizotinib (1 μmol/L) or golvatinib (1 μmol/L) for 1 hour. Cell lysate were obtained and subjected to immunoblotting with antibodies toward the indicated molecules.

Datos de [ , , Mol Cancer Ther, 2017, 16(3):506-515 ]

B, PC-9/LMC-GR cells (2 × 105 cells/well) were incubated in 6-well plates with various concentrations of gefitinib with or without crizotinib (1 μmol/L) or golvatinib (1 μmol/L) for 1 hour. Cell lysate were obtained and subjected to immunoblotting with antibodies toward the indicated molecules.

Datos de [ , , Mol Cancer Ther, 2017, 16(3):506-515 ]

SBC-5, DMS273, and DMS273-G3H cells were treated with either 1 lM crizotinib or golvatinib for 2 h. Cell lysates were evaluated for protein expression by Western blot analysis. Three independent experiments were carried out, and a representative result is shown. p, phosphorylated.

Datos de [ , , Cancer Sci, 2017, 108(7):1378-1385 ]

Sellecks Golvatinib (E7050) Ha sido citado por 8 Publicaciones

E7050 Suppresses the Growth of Multidrug-Resistant Human Uterine Sarcoma by Inhibiting Angiogenesis via Targeting of VEGFR2-Mediated Signaling Pathways [ Int J Mol Sci, 2023, 24(11)9606] PubMed: 37298555
Blockade of c-Met-Mediated Signaling Pathways by E7050 Suppresses Growth and Promotes Apoptosis in Multidrug-Resistant Human Uterine Sarcoma Cells [ Int J Mol Sci, 2022, 23(23)14884] PubMed: 36499211
MET amplification results in heterogeneous responses to osimertinib in EGFR-mutant lung cancer treated with erlotinib [ Cancer Sci, 2020, 111(10):3813-3823] PubMed: 32735723
Diverse Receptor Tyrosine Kinase Phosphorylation in Urine-Derived Tubular Epithelial Cells from Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease Patients [ Nephron, 2020, 1-12] PubMed: 32799196
LECT2, a Ligand for Tie1, Plays a Crucial Role in Liver Fibrogenesis [ Cell, 2019, 178(6):1478-1492] PubMed: 31474362
MET Copy Number Gain Is Associated with Gefitinib Resistance in Leptomeningeal Carcinomatosis of EGFR-mutant Lung Cancer [Nanjo S Mol Cancer Ther, 2017, 16(3):506-515] PubMed: 28138027
Impact of MET inhibition on small-cell lung cancer cells showing aberrant activation of the hepatocyte growth factor/MET pathway. [Taniguchi H, et al. Cancer Sci, 2017, 108(7):1378-1385] PubMed: 28474864
In vivo imaging xenograft models for the evaluation of anti-brain tumor efficacy of targeted drugs [Kita K Cancer Med, 2017, 6(12):2972-2983] PubMed: 29125233

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