ITF-2357 (Givinostat) Hydrochloride Monohydrate

N.º de catálogoS2170 Lote:S217003

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Datos técnicos

Fórmula

C24H27N3O4.HCl.H2O
Peso molecular 475.97 Número CAS 732302-99-7
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 95 mg/mL (199.59 mM)
Ethanol 3 mg/mL (6.3 mM)
Water Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción Givinostat (ITF2357) es un potente inhibidor de HDAC para el maíz HD2, HD1B y HD1A con IC50 de 10 nM, 7,5 nM y 16 nM en ensayos sin células. Fase 2.
Objetivos
HD1-B
(Cell-free assay)		 HD2
(Cell-free assay)		 HD1-A
(Cell-free assay)
7.5 nM 10 nM 16 nM
In vitro En células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC) cultivadas y estimuladas con LPS, ITF2357 reduce la liberación de TNF , IL-1 , IL-1 e IFN , con IC50 de 10-25 nM, respectivamente. Utilizando la combinación de IL-12 más IL-18, ITF2357 reduce la producción de IFN e IL-6 con IC50 de 12,5-25 nM, independientemente de la disminución de IL-1 o TNF . ITF2357 es citotóxico en líneas celulares de mieloma múltiple (MM) (RPMI8226, NCI-H929, JJN3, KMS 11, KMS 12, KMS 18 y KMS 20) y líneas celulares de leucemia mieloide aguda (AML) (HL-60, THP-1, U937, KASUMI, KG-1 y TF-1), con IC50 de 200 nM. ITF2357 activa la vía apoptótica intrínseca, regula al alza p21 y regula a la baja Bcl-2 y Mcl-1. ITF2357 inhibe la producción de IL-6, VEGF e IFN en células estromales mesenquimales (MSC) en un 80-95 %. ITF2357 favorece la supervivencia de las células en condiciones inflamatorias. ITF2357 a concentraciones de 25 y 250 nM aumenta la viabilidad de las células de los islotes, mejora la secreción de insulina, inhibe la liberación de MIP-1 y MIP-2, reduce la producción de NO y disminuye las tasas de apoptosis.
In vivo ITF2357 (1-10 mg/kg) reduce el TNF sérico y el IFN inducidos por LPS en más del 50 % en ratones. Las citocinas inducidas por anti-CD3 no son suprimidas por ITF2357 en PBMCs en la circulación en ratones. En la hepatitis inducida por concanavalina A, ITF2357 (1 o 5 mg/kg) reduce significativamente el daño hepático. ITF2357 (10 mg/kg) prolonga significativamente la supervivencia de ratones inmunodeficientes combinados graves inoculados con la línea celular AML-PS pasada in vivo. En un modelo murino de lesión cerebral cerrada (CHI), ITF2357 (10 mg/kg) mejora la recuperación neuroconductual, disminuye la degeneración neuronal, reduce el volumen de la lesión e induce la apoptosis glial.
Características Un potente inhibidor de las histonas desacetilasas (HDACs) activo por vía oral.

Protocolo (de referencia)

Ensayo de quinasa:[1]
  • Ensayo enzimático para la actividad inhibidora de HDAC de compuestos sintéticos

    El ensayo se realiza añadiendo 100 L de sustrato (2 105 cpm), 40 L de tampón (50 mM Tris-HCl, pH 8,0, 750 mM NaCl, 5 mM PMSF, 50 % glicerol) y 95 L de agua destilada al extracto celular crudo (5 L). Se añade ITF2357 (50 L) para probar la inhibición de HDAC. La mezcla se incuba durante la noche a temperatura ambiente y la reacción se detiene añadiendo 50 L de una solución que contiene 259 L de HCl al 37 % y 28 L de ácido acético en 1 ml de agua destilada. Los residuos de [3H]acetilo liberados del sustrato se separan por extracción orgánica con 600 L de acetato de etilo, 200 L de la fase orgánica se añaden a un fluido de centelleo estándar y la radioactividad se mide con un contador beta. La inhibición de las HDAC se expresa como la concentración que inhibe el 50 % de la actividad de control (comparando la radioactividad de las muestras que contienen inhibidores con la del control que contiene solo extracto celular crudo).
Ensayo celular:[1]
  • Líneas celulares

    peripheral blood mononuclear cells (PBMCs)

  • Concentraciones

    1 nM - 1 μM

  • Tiempo de incubación

    24 hours

  • Método

    After washing, the isolated PBMCs are resuspended in RPMI containing 5% FCS at 5×106/mL, added to a 50-mL conical polypropylene tube, and placed at 4 °C overnight. The PBMCs are resuspended the next morning and added to a 96-well flat microtiter plate (100 μL per well). ITF2357 is then added for inhibition studies, and the plates are incubated at 37 °C for 1 hour, after which the cells are stimulated with LPS or other stimulants in a final volume of 200 μL per well. The supernatants are removed after incubation at 37 °C for 24 hours, and frozen at -80 °C until assayed for cytokines.
Estudio en animales:[1]
  • Modelos animales

    Mice. For LPS induction of serum cytokines: BALB/c; for anti-CD3-induced cytokines: CD1; for concanavalin A (Con A)-induced acute hepatitis: BALB/c or C57Bl6.

  • Dosificaciones

    0.01-50 mg/kg

  • Administración

    By gavage in 100 μL water.

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16557334/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17637810/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21193899/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19723705/

Validación de productos por parte del cliente

Cells were treated with indicated HDAC inhibitors for 4 days and then cultured without drug for an additional 4 days. On day 8, HDAC inhibitors were added back to the culture for another 4 days. The percentage of GFP-positive cells was measured at days 4, 8 and 12. The concentrations of HDAC inhibitors used for the experiments are as follows: vorinostat, 1 uM; TsA, 200 nM; oxamflatin, 1 uM; scriptaid, 1 uM; belinostat, 200 nM; and givinostat, 200 nM. The fraction of GFP-positive cells was measured by flow cytometry at the indicated timepoints. The effect of HDAC inhibitors or anti-CD3 plus anti-CD28 antibodies over time was normalized to the effect of anti-CD3 plus anti-CD28 antibodies at day 2. Error bars represent SEM, n = 3. APHA, 3-(1-methyl-4-phenylacetyl-1H-2-pyrrolyl)-N-hydroxypropenamide.

Datos de [ J Antimicrob Chemother , 2014 , 69(1), 28-33 ]

Representative confocal images of motor axons directly posterior to brains in third instar larvae co-expressing a synaptotagmin-e-GFP fusion protein (syt-eGFP) along with dTip60E431Q under the control of the pan neuronal elav-GAL4 driver reared on food treated with either no drug, ms-275, Givinostat.

Datos de [ J Neurosci , 2013 , 33(17), 7535-47 ]

<p>Western blot analysis of acetylated histone and histone. 0-10μM ITF2357 was added.</p><div><div> </div></div><p> </p>

, , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

(e–h) Cytokine secretion. Pancreatic islets were isolated from 12-week (wk)-old non-diabetic, untreated diabetic or givinostat (Givi)-treated diabetic NOD-huCD3ε mice (after 3–4 weeks of treatment) (n = 5–9 per group). Islets were cultured at 37°C for 48 h and supernatant fractions were collected. Concentrations of (e) IL-1β, (f) IL-6, (g) TNF-α and (h) IL-10 were determined by ELISA; *p < 0.05.

Datos de [ , , Diabetologia, 2018, 61(2):389-398 ]

Sellecks ITF-2357 (Givinostat) Hydrochloride Monohydrate Ha sido citado por 32 Publicaciones

Propionate functions as a feeding-state-dependent regulatory metabolite to counter pro-inflammatory signaling linked to nutrient load and obesity [ J Leukoc Biol, 2024, qiae006] PubMed: 38207130
Differentiation of crescent-forming kidney progenitor cells into podocytes attenuates severe glomerulonephritis in mice [ Sci Transl Med, 2022, 14(657):eabg3277] PubMed: 35947676
Landscape of immune-related signatures induced by targeting of different epigenetic regulators in melanoma: implications for immunotherapy [ J Exp Clin Cancer Res, 2022, 41(1):325] PubMed: 36397155
Dual Blockade of Misfolded Alpha-Sarcoglycan Degradation by Bortezomib and Givinostat Combination [ Front Pharmacol, 2022, 13:856804] PubMed: 35571097
Deep learning detects cardiotoxicity in a high-content screen with induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes [ Elife, 2021, 10e68714] PubMed: 34338636
Neuroprotective effects of some epigenetic modifying drugs' on Chlamydia pneumoniae-induced neuroinflammation: A novel model [ PLoS One, 2021, 16(11):e0260633] PubMed: 34847172
Prolonged unfolded protein reaction is involved in the induction of chronic myeloid leukemia cell death upon oprozomib treatment [ Cancer Sci, 2020, 112(1):133-143] PubMed: 33067904
Detection of Pathogenic Isoforms of IKZF1 in Leukemic Cell Lines and Acute Lymphoblastic Leukemia Samples: Identification of a Novel Truncated IKZF1 Transcript in SUP-B15 [ Cancers (Basel), 2020, 12(11)E3161] PubMed: 33126432
Combining DNMT and HDAC6 inhibitors increases anti-tumor immune signaling and decreases tumor burden in ovarian cancer. [ Sci Rep, 2020, 10(1):3470] PubMed: 32103105
Epigenetic Reprogramming with Antisense Oligonucleotides Enhances the Effectiveness of Androgen Receptor Inhibition in Castration-Resistant Prostate Cancer [ Cancer Res, 2018, 78(20):5731-5740] PubMed: 30135193

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