GDC-0152

N.º de catálogoS7010 Lote:S701003

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Datos técnicos

Fórmula

C25H34N6O3S
Peso molecular 498.64 Número CAS 873652-48-3
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 99 mg/mL (198.54 mM)
Ethanol 99 mg/mL (198.54 mM)
Water Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
30%propylene glycol 5%Tween80 65%D5W

Validado por los laboratorios Selleck. Si necesita ajustes en esta formulación, póngase en contacto con nuestro equipo de ventas para pruebas personalizadas.

 5.000mg/ml (10.03mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 300 μL of clarified propylene glycol stock solution of 16.67 mg/ml to 50 μL of Tween 80, mix evenly to clarify it; then continue to add 650 μL of D5W to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción GDC-0152 es un potente antagonista de XIAP-BIR3, ML-IAP-BIR3, cIAP1-BIR3 y cIAP2-BIR3 con una Ki de 28 nM, 14 nM, 17 nM y 43 nM en ensayos sin células, respectivamente; se mostró menor afinidad por cIAP1-BIR2 y cIAP2-BIR2. Fase 1.
Objetivos
MLXBIR3SG
(Cell-free assay)		 cIAP1-BIR3
(Cell-free assay)		 XIAP-BIR3
(Cell-free assay)		 cIAP2-BIR3
(Cell-free assay)		 XIAP-BIR2
(Cell-free assay)
14 nM(Ki) 17 nM(Ki) 28 nM(Ki) 43 nM(Ki) 112 nM(Ki)
In vitro GDC-0152 puede bloquear las interacciones proteína-proteína que involucran las proteínas IAP y las moléculas pro-apoptóticas. Utilizando células HEK293T transfectadas transitoriamente, se demuestra que este compuesto interrumpe la unión de XIAP a la caspasa-9 parcialmente procesada y la asociación de ML-IAP, cIAP1 y cIAP2 con Smac. En las células de melanoma SK-MEL28, la asociación endógena de ML-IAP y Smac también se anula eficazmente con este químico. Conduce a una disminución de la viabilidad celular en la línea celular de cáncer de mama MDA-MB-231, mientras que no tiene ningún efecto sobre las células epiteliales mamarias humanas normales (HMEC). Se encuentra que este compuesto activa las caspasas 3 y 7 de manera dependiente de la dosis y el tiempo. Se demuestra que induce una rápida degradación de cIAP1 en células de melanoma A2058. Induce eficazmente la degradación de cIAP1 a concentraciones tan bajas como 10 nM, lo que es consistente con su afinidad por cIAP1.
In vivo GDC-0152 tiene una depuración hepática predicha moderada basada en ensayos de estabilidad metabólica realizados con microsomas de hígado humano. La unión a proteínas plasmáticas de este compuesto es moderada y comparable entre ratones (88-91%), ratas (89-91%), perros (81-90%), monos (76-85%) y humanos (75-83%) en el rango de concentraciones investigado (0,1-100 μM); se observa una mayor unión a proteínas plasmáticas en conejos (95-96%). No se distribuye preferentemente en los glóbulos rojos con índices de partición sangre-plasma que oscilan entre 0,6 y 1,1 en todas las especies probadas. La farmacocinética de este químico se logra con una Cmax de 53,7 μM y una AUC de 203,5 h•μM.

Protocolo (de referencia)

Ensayo de quinasa:[1]
  • Ensayo de competición basado en polarización de fluorescencia

    Las constantes de inhibición (Ki) para los antagonistas se determinan mediante la adición de los constructos de proteínas IAP a los pocillos que contienen diluciones en serie de los antagonistas o el péptido AVPW, y la sonda Hid-FAM o la sonda AVP-diPhe-FAM, según corresponda, en el tampón de polarización. Las muestras se leen después de una incubación de 30 minutos. Los valores de polarización de fluorescencia se representan como una función de la concentración del antagonista, y los valores de IC50 se obtienen ajustando los datos a una ecuación de 4 parámetros usando software. Los valores de Ki para los antagonistas se determinan a partir de los valores de IC50.
Ensayo celular:[1]
  • Líneas celulares

    MDA-MB-231, Normal human mammary epithelial cells (HMECs)

  • Concentraciones

    ~1 μM

  • Tiempo de incubación

    72 h

  • Método

    MDA-MB-231 breast carcinoma cells and HMECs are treated with the indicated concentrations of GDC-0152. Cell death is assessed using the CellTiter-Glo luminescent cell viability assay 72 h following the start of treatment with this compound.
Estudio en animales:[1]
  • Modelos animales

    human-tumor xenograft mouse models of MDA-MB-231 breast cancer

  • Dosificaciones

    10, 50, or 100 mg/kg

  • Administración

    oral gavage

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22413863/

Validación de productos por parte del cliente

<p>Inhibitor of Apoptosis Proteins (IAPs) were involved in MCP-1/IL-6 production under high dose TNF-α stimulation. A. hUC-MSCs (2x104 in 96-well plates) were pretreated for 2h with the IAP inhibitor GDC-0152 at increasing concentrations (0-1000 nM), then stimulated with TNF-α (20 ng/ml, 1.2 nM). After a further 24h, trypan blue was used to exclude cell toxicity. SN was collected and IL-6 and MCP-1 concentrations were measured by ELISA. B. hUC-MSCs(5×105 in T25 bottle) were pretreated with GDC-0152(1000nM) for 2 h, then stimulated with TNF-α (20 ng/ml, 1.2 nM). 24 hours later, protein from nucleus and cytoplasma were extracted separately and the amount of NF-kB were detected by Western blot. Data are as mean±SEM of triplicate measurements; *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 when compared to untreated cells. These experiments were repeated 3 times with the same results, using clone 69 and another TNF-α sensitive clone (clone 120003).</p>

, , PLoS One, 2015, 10(5):e0128647.

(a) Apoptosis (SubG0/G1) of DMSO control and GDC-0152-treated cells was determined by flow cytometry of propidium iodide-stained nuclei and percentage of apoptosis is shown. U87MG and GL261 cell lines were treated for 72 h and GBM6 and GBM9 cell lines were treated for 8 days at the indicated concentrations. At these respective time points, percentage of U87MG cells dead by apoptosis, percentage of GL261 cells, percentage of GBM6 cells and percentage of GBM9 cells. Data are expressed as mean+S.E.M. Three independent experiments were performed for the GL261 cell lines and five for the U87MG, GBM6 and GBM9 cell lines. *P<0.05; **P<0.01; ***P<0.005.

Datos de [ , , Cell Death Dis, 2016, 7(8):e2325 ]

GDC-0152 sensitises FTC cell lines for TRAIL-induced apoptosis. FTC cell lines were treated with increasing concentrations of rh-TRAIL with and without Smac mimetics GDC-0152. Changes in cell viability are illustrated linearly in percentage control and stratified according to the FP. While FTC cell line TT2609-bib2 was susceptible to rh-TRAIL alone (C), cell line FTC133 proved to be resistant to rh-TRAIL-induced apoptosis (D). Smac mimetic treatment alone had no impact on cell viability. Annexin V/PI staining and FACS analyses of FTC cells demonstrate the changes of annexin positive apoptotic cells after incubation with rh-TRAIL alone (−) or in combination (+) with Smac mimetics Birinapant GDC-0152 (C/D). Changes in protein expression of cIAP1/2 after treatment with the respective Smac mimetic are illustrated using Western blot. GAPDH served as loading control. Blots are cropped to increase clarity. Statistical significance was calculated by two-tailed nonparametric Mann–Whitney test. e. survival:expected survival; sp. survival: specific survival; FP: fractional product; *P < 0.05; **P < 0.01.

Datos de [ , , Endocr Relat Cancer, 2018, 25(3):295-308 ]

Sellecks GDC-0152 Ha sido citado por 22 Publicaciones

Tailoring glioblastoma treatment based on longitudinal analysis of post-surgical tumor microenvironment [ J Exp Clin Cancer Res, 2024, 43(1):311] PubMed: 39605004
Single-molecule fingerprinting of protein-drug interaction using a funneled biological nanopore [ Nat Commun, 2023, 14(1):1461] PubMed: 37015934
Protein folding stress potentiates NLRP1 and CARD8 inflammasome activation [ Cell Rep, 2023, 42(1):111965] PubMed: 36649711
In vitro analysis reveals necroptotic signaling does not provoke DNA damage or HPRT mutations [ Cell Death Dis, 2020, 11(8):680] PubMed: 32826875
Smac Mimetics Can Provoke Lytic Cell Death That Is Neither Apoptotic Nor Necroptotic [ Apoptosis, 2020, 21] PubMed: 32440848
EBV(LMP1)-induced metabolic reprogramming inhibits necroptosis through the hypermethylation of the RIP3 promoter. [ Theranostics, 2019, 9(9):2424-2438] PubMed: 31131045
HTiP: High-Throughput Immunomodulator Phenotypic Screening Platform to Reveal IAP Antagonists as Anti-cancer Immune Enhancers [ Cell Chem Biol, 2019, 26(3):331-339] PubMed: 30639259
WX20120108, a novel IAP antagonist, induces tumor cell autophagy via activating ROS-FOXO pathway. [ Acta Pharmacol Sin, 2019, 10.1038/s41401-019-0253-5] PubMed: 31316176
Enteroendocrine Progenitor Cell-Enriched miR-7 Regulates Intestinal Epithelial Proliferation in an Xiap-Dependent Manner. [ Cell Mol Gastroenterol Hepatol, 2019, 10.1016/j] PubMed: 31756561
Inhibitor of Apoptosis Proteins Determines Glioblastoma Stem-Like Cell Fate in an Oxygen-Dependent Manner [ Stem Cells, 2019, 37(6):731-742] PubMed: 30920104

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