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In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble. * Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes. * Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)
Preparación de soluciones madre
Actividad biológica
Descripción
G-749 es un novedoso y potente inhibidor de FLT3 con una IC50 de 0,4 nM, 0,6 nM y 1 nM para FLT3 (WT), FLT3 (D835Y) y Mer, respectivamente, mostrando una menor potencia frente a otras tirosinas quinasas.
En células RS4-11 que expresan FLT3-WT y células MV4-11 y Molm-14 que albergan FLT3-ITD, G-749 inhibe potentemente la autofosforilación de FLT3 con una IC50 de ≤8 nM. En células de leucemia, este compuesto muestra actividad antiproliferativa al inducir apoptosis. En líneas celulares BaF3 que expresan de forma estable FLT3-ITD/N676D, FLT3-ITD/F691L, FLT3-D835Y o FLT3-D835Y/N676D, muestra una fuerte actividad inhibidora con una IC50 de <10 nM, y por lo tanto supera la resistencia a los medicamentos. En blastos de pacientes con LMA, este químico también exhibe una potente actividad antileucémica.
In vivo
En ratones con xenoinjertos MV4-11, G-749 (30 mg/kg p.o.) inhibe eficazmente la vía FLT3 e inhibe significativamente el crecimiento tumoral. En un modelo ortogonal de injerto de médula ósea utilizando células Molm-14, este compuesto (20 mg/kg p.o.) también inhibe el crecimiento tumoral y aumenta la supervivencia.
Los ensayos de actividad se realizan utilizando la tecnología de transferencia de energía de resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET) de Lance Ultra de Perkin-Elmer. Brevemente, 10 ng/mL de enzima FLT3, G-749 diluido en serie, 80 nM de sustrato de péptido ULight-poly-GT y cantidades variables de ATP (8,5 µM a 1088 μM) se mezclan en un tampón de ensayo de quinasa (50 mM HEPES pH 7,5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 2 mM DTT y 0,01% Tween-20) y se añaden a una OptiPlate-384 de 384 pocillos en un volumen de 10 μL. Las reacciones de quinasa se incuban a temperatura ambiente durante un máximo de 1 h y luego se detienen con la adición de 5 μL de 10 mM EDTA. A continuación, se añade un volumen de 5 μL del anticuerpo anti-fosfopéptido específico marcado con Eu diluido en el tampón de detección LANCE a una concentración final de 2 nM. Después de una incubación de 30 minutos, las placas de ensayo se incuban a 23°C y la señal LANCE se mide en un lector de etiquetas múltiples EnVision. La longitud de onda de excitación se establece en 320 nm y la emisión se monitoriza a 615 nm (donador) y 665 nm (aceptor). La IC50 se calcula utilizando el análisis de regresión no lineal por GradPad Prism 5.
Cells are seeded at a density of 2 ×104 cells per well and treated with the indicated concentrations of this compound for 72 hours at 37℃. The conditioned medium (CM) is prepared from HS-5 cell culture for 5 days under routine culture conditions, clarified by centrifugation, and used immediately. The CM is added to complete medium at a final concentration of 35%. In coculture experiments, 5 ×104 AML blast cells are plated in 24-well plates containing 1 ×104 HS-5 monolayers and then cultured for at least 48 hours before the exposure of inhibitors. Cell viability is determined by an ATPLite assay.
MV4-11 xenograft mouse model and Molm-14 orthogonal mouse model
Dosificaciones
~30 mg/kg
Administración
p.o.
Referencias
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24532805/
Sellecks G-749 Ha sido citado por 1 Publicación
G-749 Promotes Receptor Tyrosine Kinase TYRO3 Degradation and Induces Apoptosis in Both Colon Cancer Cell Lines and Xenograft Mouse Models
[ Front Pharmacol, 2021, 12:730241]
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