R788 (Fostamatinib) Disodium

N.º de catálogoS2206 Lote:S220604

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Datos técnicos

Fórmula

C23H24FN6O9P.2Na
Peso molecular 624.42 Número CAS 1025687-58-4
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 12 mg/mL (19.21 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción Fostamatinib disodium (R788, Tamatinib Fosdium), un profármaco del metabolito activo R406, es un inhibidor de Syk con una IC50 de 41 nM en un ensayo sin células, inhibe fuertemente Syk pero no Lyn, 5 veces menos potente que Flt3. Fase 3.
Objetivos
Syk
(Cell-free assay)
41 nM
In vitro R935788 es un profármaco de metilenofosfato de R406, que puede convertirse rápidamente en R406 in vivo. R406 (forma activa in vitro de R935788) inhibe selectivamente la señalización dependiente de Syk con valores de EC50 que oscilan entre 33 nM y 171 nM, de forma más potente que las vías independientes de Syk en diferentes células. R406 inhibe la proliferación celular de una variedad de líneas celulares de linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) con valores de EC50 que oscilan entre 0,8 μM y 8,1 μM. El tratamiento con R406 reduce la fosforilación basal de BLNK, Akt, la glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3), el factor de transcripción forkhead box O (FOXO) y ERK no solo en células con niveles altos (TCL-002) sino también en células con niveles bajos de Syk fosforilada (TCL1-551). Además, R406 inhibe completamente la señal Bcr inducida por anti-IgM en las leucemias TCL1. A pesar de los niveles más altos de Syk constitutivamente activa en las leucemias TCL1, R406 no es selectivamente citotóxico para las células leucémicas.
In vivo Dado que la semivida plasmática de R406 en ratones es inferior a 2 horas, R935788 se administra en 3 dosis divididas a intervalos de 3 horas para proporcionar una inhibición continua de Syk durante cada día de tratamiento, imitando la semivida plasmática más prolongada en humanos (15 horas). A pesar del efecto citotóxico relativamente modesto in vitro, R935788 inhibe significativamente la proliferación y supervivencia de las células leucémicas in vivo, lo que se asocia con el bloqueo de la señalización del receptor de células B (Bcr) dependiente de antígeno en lugar de la inhibición de la actividad constitutiva de Syk. El tratamiento con R935788 a 80 mg/kg/día durante 18-21 días inhibe potentemente el crecimiento tumoral de TCL1-002, TCL1-551 y TCL1-870 en ratones con células leucémicas CD5+/B220+ indetectables el último día de tratamiento, prolonga significativamente la supervivencia de los ratones tratados con una mediana de supervivencia aumentada de 45/46 días a 170/172 días, y erradica completamente las células malignas en una proporción sustancial de ratones después de un período de seguimiento de 6 meses sin afectar la producción de linfocitos B normales. El tratamiento con R935788 también induce una migración temprana y transitoria de las células B normales y malignas del bazo y los ganglios linfáticos a la sangre periférica, lo que posteriormente es seguido por una inhibición selectiva del crecimiento de la población de células B malignas. Además, R935788 también es eficaz contra las leucemias TCL1 que se desarrollan espontáneamente en ratones transgénicos Eμ-TCL1.
Características Formulación oral de R406 utilizada clínicamente.

Protocolo (de referencia)

Ensayo de quinasa:

[1]
  • Ensayos de quinasas de polarización de fluorescencia in vitro

    R406 (forma activa in vitro de R935788) se diluye en serie en DMSO y luego se diluye al 1% de DMSO en tampón de quinasa (20 mM HEPES, pH 7,4, 5 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0,1 mg/mL de BGG acetilado). Se añaden ATP y sustrato en tampón de quinasa a temperatura ambiente, lo que resulta en una concentración final de DMSO del 0,2%. Las reacciones de quinasa se realizan en un volumen final de 20 μL que contiene 5 μM de sustrato peptídico HS1 y 4 μM de ATP y se inician con la adición de 0,125 ng de Syk en tampón de quinasa. La reacción se deja proceder durante 440 minutos a temperatura ambiente. La reacción se detiene con la adición de 20 μL de mezcla de extinción de PTK que contiene EDTA/anticuerpo anti-fosfotirosina (1× final)/trazador de fosfopéptido fluorescente (0,5× final) diluido en tampón de dilución FP. La placa se incuba durante 30 minutos en la oscuridad a temperatura ambiente y luego se lee en un lector de placas de polarización de fluorescencia Polarion. Los datos se convierten para determinar la cantidad de fosfopéptido presente utilizando una curva de calibración generada por competición con el fosfopéptido competidor proporcionado en el kit de ensayo de tirosina quinasa. Para la determinación de la IC50, R406 se prueba a once concentraciones por duplicado y el ajuste de la curva se realiza mediante análisis de regresión no lineal utilizando el software Prism GraphPad.
Ensayo celular:

[2]
  • Líneas celulares

    TCL1-002, TCL1-252, TCL1-551, TCL1-870, and TCL1-540

  • Concentraciones

    Dissolved in DMSO, final concentrations ~10 μM

  • Tiempo de incubación

    48 hours

  • Método

    Cells are exposed to increasing concentrations of R406 (in vitro active form of R935788) for 48 hours. The percentage of apoptotic cells is determined by double staining with propidium iodide (PI) and annexin-A5–FITC conjugate. Ki-67 staining is performed with the FITC mouse anti–Ki-67 set. Samples are analyzed on a FACSCalibur flow cytometer with CellQuest Version 3.3 software.
Estudio en animales:

[2]
  • Modelos animales

    B6/C3H F1 female mice intraperitoneally injected with TCL1-002, TCL1-551, or TCL1-870 leukemia cells, and Eμ-TCL1 transgenic mice

  • Dosificaciones

    80 mg/kg/day

  • Administración

    Intraperitoneal administration in 3 divided doses at 3-hour intervals

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16946104/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18006696/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20716772/

Validación de productos por parte del cliente

BCWM.1 and MWCL-1 cells treated with either vehicle or fostamatinib at the indicated concentrations for two hours, then protein extracts were analyzed by Western blotting for the activation status of MEK, p44/42 MAPK, and Akt with phospho-specific antibodies.

Datos de [ , , Clin Cancer Res, 2015, 21(11): 2538-45 ]

Sellecks R788 (Fostamatinib) Disodium Ha sido citado por 20 Publicaciones

R406 and its structural analogs reduce SNCA/α-synuclein levels via autophagic degradation [ Autophagy, 2025, 1-17.] PubMed: 40143425
ANGPTL4 promoted the cognitive impairment in vascular dementia via increasing integrin/p-Syk signalings induced mitochondrial autophagy and apoptosis in the hippocampus [ Sci Rep, 2025, 15(1):25312] PubMed: 40653550
DNA hypomethylation of Syk induces oxidative stress and apoptosis via the PKCβ/P66shc signaling pathway in diabetic kidney disease [ FASEB J, 2024, 38(6):e23564] PubMed: 38522019
Syk Inhibition Reprograms Tumor-Associated Macrophages and Overcomes Gemcitabine-Induced Immunosuppression in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma [ Cancer Res, 2023, 83(16):2675-2689] PubMed: 37306759
C-type lectin-like receptor 2 specifies a functionally distinct subpopulation within phenotypically defined hematopoietic stem cell population that contribute to emergent megakaryopoiesis [ Int J Hematol, 2022, 10.1007/s12185-021-03220-9] PubMed: 35106701
Optimizing drug inhibition of IgE-mediated anaphylaxis in mice [ J Allergy Clin Immunol, 2021, S0091-6749(21)00979-9] PubMed: 34186142
Acute Kidney Injury Induced Lupus Exacerbation Through the Enhanced Neutrophil Extracellular Traps (and Apoptosis) in Fcgr2b Deficient Lupus Mice With Renal Ischemia Reperfusion Injury [ Front Immunol, 2021, 12:669162] PubMed: 34248948
Combinatorial Efficacy of Entospletinib and Chemotherapy in Patient-Derived Xenograft Models of Infant Acute Lymphoblastic Leukemia [ Haematologica, 2020, 15;haematol2019241729] PubMed: 32414848
Contribution of plasma cells and B cells to hidradenitis suppurativa pathogenesis [ JCI Insight, 2020, 5(19)139930] PubMed: 32853177
Syk Inhibitor Attenuates Polymicrobial Sepsis in FcgRIIb-Deficient Lupus Mouse Model, the Impact of Lupus Characteristics in Sepsis [ J Innate Immun, 2020, 1-19] PubMed: 32927460

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