ENMD-2076

N.º de catálogoS1181 Lote:S118101

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Datos técnicos

Fórmula

C21H25N7
Peso molecular 375.47 Número CAS 934353-76-1
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 105 mg/mL (279.64 mM)
Water 1 mg/mL (2.66 mM)
Ethanol 1 mg/mL (2.66 mM)
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción ENMD-2076 tiene actividad selectiva contra Aurora A y Flt3 con IC50 de 14 nM y 1,86 nM, 25 veces más selectiva para Aurora A que para Aurora B y menos potente para RET, SRC, NTRK1/TRKA, CSF1R/FMS, VEGFR2/KDR, FGFR y PDGFRα. Este compuesto inhibe el crecimiento de una amplia gama de líneas celulares de tumores sólidos humanos y cánceres hematopoyéticos con IC50 de 0,025 a 0,7 μM, lo que induce la apoptosis y la detención de la fase G2/M. Fase 2.
Objetivos
FLT3
(Cell-free assay)		 RET
(Cell-free assay)		 Aurora A
(Cell-free assay)		 VEGFR3/FLT4
(Cell-free assay)		 Src
(Cell-free assay)		 Ver más
1.86 nM 10.4 nM 14 nM 15.9 nM 20.2 nM
In vitro ENMD-2076 indica actividad contra múltiples quinasas implicadas en la angiogénesis, incluyendo FLT3, RET, FLT4/VEGFR3, SRC, NTRK1, CSF1R/FMS, LCK, VEGFR2/KDR, FGFR1/2 y PDGFRα con IC50 de 1,86-120 nM. Este compuesto inhibe el crecimiento de una amplia gama de líneas celulares de tumores sólidos humanos y cánceres hematopoyéticos con IC50 de 0,025 a 0,7 μM, lo que induce apoptosis y detención de la fase G2/M. Induce la regresión o la inhibición completa del crecimiento tumoral en modelos de xenoinjertos tumorales derivados de líneas celulares de mama, colon, melanoma, leucemia y mieloma múltiple. Este químico es la sal tartrato de L (+) de ENMD-981693. Muestra una citotoxicidad significativa contra líneas celulares de mieloma (IM9, ARH-77, U266, RPMI 8226, MM.1S, MM.1R, NCI-H929) y células primarias con IC50 de 2,99 a 7,06 μM, lo que induce apoptosis. Este compuesto indica baja citotoxicidad para los progenitores hematopoyéticos. Inhibe la vía de la fosfoinositida 3-quinasa/Akt y regula a la baja la survivina y el inhibidor de apoptosis ligado al cromosoma X. También inhibe las quinasas aurora A y B, e induce la detención del ciclo celular en G2/M.
In vivo ENMD-2076 tiene efectos inhibitorios sostenidos sobre la activación de Flt3, así como de VEGFR2/KDR y FGFR1/2 en el modelo de xenoinjerto HT29. Este compuesto podría prevenir la formación de nuevos vasos sanguíneos y hacer que los vasos formados retrocedan en el modelo de xenoinjerto MDA-MB-231. El tratamiento oral con este químico (50, 100, 200 mg/kg por día) inhibe el crecimiento tumoral en los xenoinjertos de plasmocitoma humano H929, con una reducción significativa en la fosfo-Histona 3 (pH3), Ki-67 y la angiogénesis, y también un aumento significativo en la caspasa-3 escindida.
Características Actividad multi-objetivo, antiproliferativa, proapoptótica, antiangiogénica.

Protocolo (de referencia)

Ensayo de quinasa:[1]
  • Ensayos de quinasa

    Se adquieren las enzimas quinasas recombinantes Aurora A y B y los kits de ensayo de quinasa PanVera Z'-Lyte adecuados. Los ensayos se realizan en tampón de ensayo de quinasa (50 mM de HEPES, pH 7,5, 10 mM de MgCl2, 5 mM de EGTA, 0,05% de Brij-35) suplementado con 2 mM de DTT. Las actividades se determinan a una concentración de ATP equivalente al Km aparente para cada enzima, y una concentración de enzima que resulta en aproximadamente el 30% de fosforilación del sustrato peptídico después de 1 hora. Las curvas dosis-respuesta de la actividad enzimática relativa versus la concentración de este compuesto se grafican con Grafit y se utilizan para calcular los valores de IC50. La potencia de este químico contra un panel seleccionado de 100 enzimas quinasas se determina utilizando el servicio de perfiles de quinasas SelectScreen. Las concentraciones de ATP son el Km aparente para cada enzima o 100 μM si no se pudo alcanzar el Km aparente. El porcentaje de inhibición se determina a una concentración de base libre de ENMD-2076 de 1 μM; para las quinasas donde se observa una inhibición significativa, los valores de IC50 se determinan generando curvas dosis-respuesta completas de 10 puntos.
Ensayo celular:[1]
  • Líneas celulares

    Human leukemia cell lines including MV4;11, U937, Kasumi, MO7e, HL-60, TF-1, Jurkat, K562, THP-1, Hel 92.1.7; Solid tumor cell lines and HUVEC including PANC-1, HCT116, A549, HT-29, MCF7, PC-3, BXPC-3 and HUVEC

  • Concentraciones

    0.3 nM - 125 μM

  • Tiempo de incubación

    48 or 96 hours

  • Método

    The antiproliferative effect of ENMD-2076 on adherent tumor cell lines is measured by plating 500 cells per well in a 96-well plate and incubating with this compound for 96 hours. Cellular proliferation is measured using the sulforhodamine B assay. The leukemia-derived, nonadherent cell lines are assayed by plating 5 × 103 cells per well in a 96-well plate. The cells are incubated with this chemical for 48 hours and then survival is assayed using the Alamar Blue reagent. To measure the effect of this compound on VEGF- and fibroblast growth factor (FGF)-induced proliferation of human umbilical vein endothelial cell (HUVEC), cells are serum starved for 6 hours, then treated with this chemical free base, and stimulated with 5 ng/mL bFGF or 25 ng/mL VEGF (R and D Systems) for 72 hours. Cell proliferation is measured using WST-
Estudio en animales:[1]
  • Modelos animales

    Tumor models including HCT-116, HT29, CT-26, A375, MDA-MB-231, H929, OPM-2, MV4;11 and HL60 are established in CB.17 SCID or NCr nude mice.

  • Dosificaciones

    ~300 mg/kg

  • Administración

    Administered orally

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21177375/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20560971/

Validación de productos por parte del cliente

<p>Breast cancer cells line MDA-MB-231 were treated with the indicated concentrations of ENMD-2076.</p><div><div> </div></div><p> </p>

, , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

<p>ENMD-2076 has benn tested it on two different neurobiastoma cell lines(SK-N-BE(2) and CHP-134),being calculated the IC50 by a WST-1(Roche) proliferation assay, as shown in the table below. Its in vitro activity is in the micromolar range and has a comparable effect on both lines.VX-680 was used as standard, and it proved more potent on CHP-134 cells.</p><div><div> </div></div><p> </p>

, , Dr. Antonino Maria Sparta ,University of Trento

<p>Neurospheres were obtained growing CHP-134 cells in a selective medium (DMEMF12, B27, EGF, bFGF, L-Glut). The cells were grown in 96-well plates to confluence and treated with ENMD-2076 for 24 h. The toxic effect was measured by a WST-1 chromogenic assay. It appears that the bulk cell line is more sensitive to treatment that the neurospheres.</p><div><div> </div></div><p> </p>

, , Dr. Antonino Maria Sparta ,University of Trento

<p>SDS-PAGE of CHP-134 cells extracts after 24 h exposure to the indicated drug and concentration. N-myc levels were evaluated and compared to beta actin used as house-keeping protein. Aurora A blockade seems to diminish N-myc expression or stability.</p>

, , Dr. Antonino Maria Sparta, University of Trento

Sellecks ENMD-2076 Ha sido citado por 10 Publicaciones

Identification of chemical inhibitors targeting long noncoding RNA through gene signature-based high throughput screening [ Int J Biol Macromol, 2025, 292:139119] PubMed: 39722392
A modular master regulator landscape controls cancer transcriptional identity [ Cell, 2021, 184(2):334-351.e20] PubMed: 33434495
Tumor immunological phenotype signature-based high-throughput screening for the discovery of combination immunotherapy compounds [ Sci Adv, 2021, 7(4)eabd7851] PubMed: 33523948
Targeted Polo-like Kinase Inhibition Combined With Aurora Kinase Inhibition in Pediatric Acute Leukemia Cells. [ J Pediatr Hematol Oncol, 2019, 41(6):e359-e370] PubMed: 30702467
The radiosensitizing effect of the aurora kinase inhibitors, ENMD-2076, on canine mast cell tumours in vitro. [Shiomitsu K, et al. Vet Comp Oncol, 2016, 14(1):13-27] PubMed: 23763774
Aurora Kinases as Druggable Targets in Pediatric Leukemia: Heterogeneity in Target Modulation Activities and Cytotoxicity by Diverse Novel Therapeutic Agents [Jayanthan A, et al. PLoS One, 2014, 9(7):e102741] PubMed: 25048812
Src-kinase inhibitors sensitize human cells of myeloid origin to Toll-like-receptor–induced interleukin 12 synthesis. [Wölfl M, et al. Blood, 2013, 122(7):1203-13] PubMed: 23836556
Targeting Sonic Hedgehog-Associated Medulloblastoma through Inhibition of Aurora and Polo-like Kinases. [Markant SL, et al. Cancer Res, 2013, 73(20):6310-22] PubMed: 24067506
The radiosensitizing effect of the aurora kinase inhibitors, ENMD-2076, on canine mast cell tumours in vitro. [Shiomitsu K, et al. Vet Comp Oncol, 2013, 10.1111/vco.12046] PubMed: 23763774
Systematic screen with kinases inhibitors reveals kinases play distinct roles in growth of osteoprogenitor cells [Bao NR, et al. Int J Clin Exp Pathol, 2013, 6(10):2082-91] PubMed: 24133586

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