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In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble. * Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes. * Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)
Preparación de soluciones madre
Actividad biológica
Descripción
EED226 es un potente, selectivo y biodisponible por vía oral, un novedoso inhibidor alostérico del Polycomb repressive complex 2 (PRC2) con una IC50 de 23,4 nM cuando se usó el péptido H3K27me0 como sustrato y una IC50 de 53,5 nM cuando se usó el mononucleosoma como sustrato. Se une directamente al bolsillo de unión H3K27me3 de EED.
Objetivos
EED
PRC2
82 nM(Kd)
114 nM(Kd)
In vitro
EED226 induce un cambio conformacional al unirse a EED, lo que lleva a la pérdida de actividad de PRC2. Este compuesto también inhibe eficazmente PRC2 que contiene una proteína EZH2 mutante resistente a los inhibidores competitivos de SAM. Regula la metilación de la histona H3K27 y la expresión génica diana de PRC2 en las células. En los ensayos enzimáticos in vitro, este químico inhibe PRC2 con una IC50 (concentración inhibitoria semimáxima) de 23,4 nM cuando se usa el péptido H3K27me0 como sustrato y una IC50 de 53,5 nM cuando se usa el mononucleosoma como sustrato, con el H3K27me3 estimulador añadido a 1 × Kact (1,0 μM). No es competitivo con SAM ni con el sustrato peptídico. Este compuesto se unió a EED y al complejo PRC2 con una estequiometría 1:1 y Kd de 82 nM y 114 nM, respectivamente. No altera el complejo PRC2 y aún podría ocupar su bolsillo de unión con un inhibidor de EZH2 competitivo de SAM unido a PRC2. Este químico muestra una notable selectividad para el complejo PRC2 sobre otras 21 proteínas metiltransferasas, quinasas y otras clases de proteínas. La única otra Histone Methyltransferase que puede ser inhibida por él es el complejo EZH1-PRC2. Con una permeabilidad moderada, conduce a una disminución dosis-dependiente de los marcadores globales H3K27me3 y H3K27me2 en células G401.
In vivo
Este compuesto induce eficazmente la regresión tumoral en un modelo de xenoinjerto de ratón. Su formulación en dispersión sólida es bien tolerada en animales. Este químico demuestra claramente una eficacia dosis-dependiente en el estudio de xenoinjertos de ratón. Inhibe el crecimiento de xenoinjertos de linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) y reduce los niveles de H3K27me3 en una medida similar a un inhibidor de EZH2. Tiene una depuración in vivo e in vitro muy baja y una biodisponibilidad oral de aproximadamente el 100%, un bajo volumen de distribución (0,8 L/kg), una t1/2 terminal razonable (2,2 h) y una unión moderada a proteínas plasmáticas (PPB) (14,4%). Su solubilidad es relativamente baja y con poca dependencia del pH del medio.
G401 cells are treated with EED226 for 3 d at the indicated concentrations. Total histone H3 is shown as a loading control. WB analysis for protein expression of H3K27me3, H3K27me2, H3K27me1.
Exposure to high-sugar diet induces transgenerational changes in sweet sensitivity and feeding behavior via H3K27me3 reprogramming
[ Elife, 2023, 12e85365]
Inhibition of EED activity enhances cell survival of female germline stem cell and improves the oocytes production during oogenesis in vitro
[ Open Biol, 2023, 13(1):220211]
PRC2-mediated epigenetic suppression of type I IFN-STAT2 signaling impairs antitumor immunity in luminal breast cancer
[ Cancer Res, 2022, CAN-22-0736]
Induction of senescence-associated secretory phenotype underlies the therapeutic efficacy of PRC2 inhibition in cancer
[ Cell Death Dis, 2022, 13(2):155]
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