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In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble. * Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes. * Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)
Preparación de soluciones madre
Actividad biológica
Descripción
EAI045 es un inhibidor alostérico que se dirige a mutantes de EGFR resistentes a fármacos seleccionados, pero respeta el receptor de tipo salvaje.
Objetivos
EGFR mutants
In vitro
EAI045 inhibe potentemente la fosforilación de EGFR Y1173 en células H1975 (concentración efectiva media máxima (EC50)=2nM), pero no en células HaCaT, una línea celular de queratinocitos con EGFR de tipo salvaje. A pesar de la potente inhibición del EGFR mutante, este compuesto no muestra ningún efecto antiproliferativo en las líneas celulares H1975 y H3255 con concentraciones tan altas como 10μM. Inhibe el mutante L858R/T790M con una IC50 de 3 nM. Sin embargo, este compuesto no es capaz de abolir completamente la autofosforilación de EGFR en la línea celular de NSCLC H1975 que alberga el mutante L858R/T790M. Los mutantes defectuosos/independientes de la dimerización son marcadamente más sensibles a él. Dado que la dimerización de EGFR es necesaria para la activación de la enzima quinasa, esta sustancia química puede ser activa contra una subunidad de un heterodímero/dímero asimétrico de EGFR.
In vivo
Los estudios farmacocinéticos en ratones con EAI045 revelan una concentración plasmática máxima de 0,57 μM, una vida media de 2,15 h y una biodisponibilidad oral del 26 % después de una dosis de 20 mg/kg. Cuando se combina con cetuximab, que bloquea la dimerización de EGFR, este compuesto reduce marcadamente el crecimiento tumoral en un modelo de ratón de cáncer de pulmón impulsado por el mutante L858R/T790M. Los ratones tratados únicamente con esta sustancia química no responden. En combinación con cetuximab, también induce una marcada reducción del tumor en el modelo de ratón que porta L858R/T790M/C797S, un mutante conocido por ser resistente a todos los TKI de EGFR de tercera generación. Este compuesto y cetuximab exhiben sinergia mecanicista.
H1975, H3255 and HaCaT cell lines are plated in solid white 384-well plates at 500 cells per well in 10% FBS RPMI penicillin/streptomycin media. Using a Pin Tool, 50 nl of serial diluted compounds are transferred to the cells. After 3 days, cell viability is measured.
EGFR(TL) (bearing L858R/T790M point mutations) and EGFR(TD) (bearing exon19del/T790M point mutations) mice
Dosificaciones
60 mg/kg
Administración
by oral gavage
Referencias
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27251290/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27448564/
Sellecks EAI045 Ha sido citado por 2 Publicaciones
Synthesis and preclinical evaluation of [11C]EAI045 as a PET tracer for imaging tumors expressing mutated epidermal growth factor receptor
[ EJNMMI Res, 2024, 14(1):19]
An UPLC-MS/MS method for the determination of EAI045 in plasma and tissues and its application to pharmacokinetic and distribution studies in rats.
[ Pharmazie, 2018, 73(11):630-634]
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