Doramapimod (BIRB 796)

N.º de catálogoS1574 Lote:S157404

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Datos técnicos

Fórmula

C31H37N5O3
Peso molecular 527.66 Número CAS 285983-48-4
Solubilidad (25°C)* In vitro DMSO 100 mg/mL (189.51 mM)
Ethanol 100 mg/mL (189.51 mM)
Water Insoluble
In vivo (Agregue los solventes al producto individualmente y en orden.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml significa ligeramente soluble o insoluble.
* Tenga en cuenta que Selleck prueba la solubilidad de todos los compuestos internamente, y la solubilidad real puede diferir ligeramente de los valores publicados. Esto es normal y se debe a ligeras variaciones entre lotes.
* Envío a temperatura ambiente (Las pruebas de estabilidad demuestran que este producto se puede enviar sin medidas de refrigeración.)

Preparación de soluciones madre

Actividad biológica

Descripción Doramapimod (BIRB 796) es un inhibidor pan-p38 MAPK con IC50 de 38 nM, 65 nM, 200 nM y 520 nM para p38α/β/γ/δ en ensayos sin células. Se une a p38α con un Kd de 0,1 nM en células THP-1, mostrando una selectividad 330 veces mayor frente a JNK2, una débil inhibición para c-RAF, Fyn y Lck, y una inhibición insignificante de ERK-1, SYK, IKK2.
Objetivos
JNK2 c-RAF Fyn p38α
(Cell-free assay)		 p38α
0.1 nM(Kd) 38 nM
In vitro

Doramapimod (BIRB 796) no muestra una inhibición significativa de ERK-1, SYK, IKK2β, ZAP-70, la quinasa del receptor EGF, HER2, la proteína quinasa A (PKA), PKC, PKC-α, PKC-β (I y II) y PKC-γ. Este compuesto mejora enormemente la afinidad de unión formando un enlace de hidrógeno entre el oxígeno de la morfolina y el dominio de unión a ATP de p38α. Representa uno de los inhibidores más potentes y de disociación más lenta contra la p38 MAP quinasa humana conocidos actualmente.

Inhibe potentemente c-Raf-1 y Jnk2α2 con IC50 de 1,4 y 0,1 nM, respectivamente.

BIRB796 también inhibe la actividad y la activación de SAPK3/p38γ a una concentración más alta que en p38α. Bloquea la fosforilación inducida por el estrés de la proteína andamio SAP97, que es un sustrato fisiológico de SAPK3/p38γ. Este compuesto bloquea la activación y actividad de JNK1/2 en células HEK293, mientras que no inhibe la activación y actividad de ERK1/ERK2 en células Hela. Además, la unión de BIRB796 a las p38 MAPKs o JNK1/2 está afectando su fosforilación por la quinasa aguas arriba MKK6 o MKK4 en lugar de mejorar su desfosforilación.

Bloquea la fosforilación basal y la regulación al alza de p38 MAPK y Hsp27, lo que mejora la citotoxicidad y la activación de la caspasa. Este compuesto regula a la baja la secreción de IL-6 y VEGF en BMSCs desencadenada por TNF-α y TGF-β1.

Tiene un andamio de pirazol que coloca un grupo t-butilo lipófilo en el sitio de selectividad inferior y un anillo de tolilo en el sitio de selectividad superior. Este compuesto también inhibe B-Raf y Abl con IC50 de 83 nM y 14,6 μM, respectivamente.

In vivo

Doramapimod (BIRB 796) (30 mg/kg) inhibe el 84% de TNF-α en ratones estimulados con LPS y demuestra eficacia en un modelo murino de artritis inducida por colágeno establecida.

Este compuesto tiene un buen rendimiento farmacocinético incluso después de la administración oral en ratones.

Características El primer inhibidor de p38 MAPK en ser probado en un ensayo clínico de fase III.

Protocolo (de referencia)

Ensayo de quinasa:

[6]
  • Procedimientos para el ensayo celular THP-1 para la inhibición de la producción de TNF-α estimulada por LPS

    Las células THP-1 se preincuban en presencia y ausencia de Doramapimod (BIRB 796) durante 30 min. La mezcla celular se estimula con LPS (1 μg/mL final) y la incubación se continúa durante la noche (18-24 horas) como se indicó anteriormente. El sobrenadante se analiza para detectar TNF-α humano mediante un ELISA disponible comercialmente. Los datos se combinan y analizan mediante regresión no lineal utilizando un modelo logístico de tres parámetros para obtener un valor de EC50. Este compuesto se analiza en cada experimento y los intervalos de confianza del 95% para la EC50 están entre 16 y 22 nM.
Estudio en animales:

[2]
  • Modelos animales

    Collagen-induced arthritis in female Balb/c mice

  • Dosificaciones

    1 mg/kg (intravenous) or 10 mg/kg (oral)

  • Administración

    Intravenous injection or by oral

Referencias

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11896401/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12086485/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15755732/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17173546/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20621496/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14561087/

Validación de productos por parte del cliente

Effect of blockade of p38 or MEK on MK2 activation following TLR stimulation in moDC. MoDC were pre-treated with p38 inhibitors SB203580 10 mM (S), BIRB0796 (B) 0.1 or 1.0 mM or MEK inhibitor UO126 10 mM (U) for 1hr followed by poly I:C/R848 stimulation for 30 min then Western blotted for p-MK2 with β-actin loading control.

Datos de [ Int J Cancer , 2014 , 134(3), 575-86 ]

Inhibition of p38 MAPK activity prevents induction of autophagy by glucose. NIH 3T3 cells were incubated in KH medium without glucose in the presence of the p38 MAPK inhibitor BIRB796 (50 nM, middle panels). After 30 min, glucose (10 mM) and lysosomal inhibitors were added to the indicated samples and cells were further incubated for 2 h. Cell lysates were collected and processed for SDS/PAGE. LC3 levels were detected and actin served as a loading control. The values shown in the histograms represent means盨.D. from three independent experiments with the LC3-II levels normalized to actin and expressed as a percentage of the values of KH medium without glucose. *P<0.05. Glc, glucose; w/o, without.

Datos de [ Biochem J , 2014 , 449(2), 497-506 ]

Lympho-myeloid potential assessed by FACS analysis of human CD19 (B-lymphoid cells) and CD33/CD15 (myeloid cells) in bone marrow of NSG recipient mice, 17 weeks after transplantation. Each plot represents an animal from the experiment presented in panel.

Datos de [ Blood , 2012 , 119(26), 6255-8 ]

A p38α/ERK crosstalk exists in CRC cells and tissues. Use of a structurally and functionally different p38α inhibitor (BIRB-796) confirms ERK1/2 phospho-activation. Using BIRB-796 for up to 72 h triggers MEK-ERK1/2 signaling in HT-29 cells.

Datos de [ Cancer Lett , 2012 , 324(1), 98-108 ]

Sellecks Doramapimod (BIRB 796) Ha sido citado por 133 Publicaciones

First-in-class ultralong-target-residence-time p38α inhibitors as a mitosis-targeted therapy for colorectal cancer [ Nat Cancer, 2025, 6(2):259-277] PubMed: 39820127
p38 mediated ACSL4 phosphorylation drives stress-induced esophageal squamous cell carcinoma growth through Src myristoylation [ Nat Commun, 2025, 16(1):3319] PubMed: 40195298
Heparan sulfate regulates myofibroblast heterogeneity and function to mediate niche homeostasis during alveolar morphogenesis [ Nat Commun, 2025, 16(1):1834] PubMed: 39979343
Inhibition of DEK restores hematopoietic stem cell function in Fanconi anemia [ J Exp Med, 2025, 222(3)e20241248] PubMed: 39836085
Drug screening in 3D microtumors reveals DDR1/2-MAPK12-GLI1 as a vulnerability in cancer-associated fibroblasts [ Cell Rep Med, 2025, S2666-3791(25)00430-6] PubMed: 40975064
Tumor cell-released autophagosomes (TRAPs) induce PD-L1-decorated NETs that suppress T-cell function to promote breast cancer pulmonary metastasis [ J Immunother Cancer, 2024, 12(6)e009082] PubMed: 38926151
Vitamin D3 inhibits p38 MAPK and senescence-associated inflammatory mediator secretion by senescent fibroblasts that impacts immune responses during ageing [ Aging Cell, 2024, e14093.] PubMed: 38287646
Lack of p38 activation in T cells increases IL-35 and protects against obesity by promoting thermogenesis [ EMBO Rep, 2024, 10.1038/s44319-024-00149-y] PubMed: 38730210
Cetylpyridinium chloride triggers paraptosis to suppress pancreatic tumor growth via the ERN1-MAP3K5-p38 pathway [ iScience, 2024, 27(8):110598] PubMed: 39211547
Reporter cell lines to screen for inhibitors or regulators of the KRAS-RAF-MEK1/2-ERK1/2 pathway [ Biochem J, 2024, 481(6):405-422] PubMed: 38381045

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